生物标记物对特发性肺动脉高压病情和预后的影响

简竹，王迎难

[三峡大学人民医院（宜昌市第一人民医院）呼吸与危重症医学科，湖北 宜昌]

0 引言

特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）属于恶性心血管病，主要特征为肺血管阻力进行性增高。其病理改变是肺小血管病变、管腔阻塞和不同程度的肺小血管异常收缩导致的肺血管阻力增高和右心负荷过重，最终出现右心衰竭甚至死亡。其血流动力学的定义为海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动 脉压 ( mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25mmHg(1mmHg = 0.133kPa)[1]。目前尚缺乏可有效阻止IPAH 进展及改善IPAH 预后的药物，一经诊断，其预后往往不佳。早期诊断、早期治疗和更好地评价IPAH 患者的预后，找到可以评估其预后和指导临床治疗的标记或指标对于提高患者存活率尤为重要。

1 脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）及N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)

当患者出现心功能不全时，心肌细胞因增加的心室壁张力及容量负荷而产生脑钠肽前体，并释放入血，很快裂解成BNP 和NT-proBNP[2]。BNP 对诊断和预测左室功能障碍患者的预后具有一定价值，但NT-proBNP 半衰期较BNP 稍长，血浆浓度较高，其水平的高低亦可以作为心力衰竭的预后判断。尽管有越来越多的研究发现与IPAH 相关的生物标记物，但NT-proBNP 和BNP 是当前肺动脉高压指南中评估PAH风险分级仅有的两个生物标志物[3]。

2 骨保护素（osteoprotegerin，OPG）

骨保护素最初是在骨代谢研究中被发现，近年来有研究发现 IPAH 病人血清 OPG 含量高于正常人，且与肺动脉压力呈正相关[4-6]，另有研究者发现IPAH 患者血浆OPG 浓度增高，使肺血管平滑肌增生、肺血管重塑，促进了肺动脉高压的形成[7]。另有研究表明，在行肺移植术的IPAH 患者中，肺血管平滑肌OPG mRNA 较正常升高2 倍。2015 年林祥晓等[8]将40 位确诊IPAH 的患者分为 OPG 低值组和高值组，比较两组预后的差异。ROC 曲线显示血清 OPG ＜ 2247.5 pg/ml的患者生存率较高，曲线下面积为 0.824，在该点诊断灵敏度和特异度分别为87.5%、75%。本研究表明，2247.5pg/ml 作为OPG 预测 IPAH 患者预后的临界点，血清 OPG 水平是对IPAH 患者预后进行预测的独立危险因素，高水平OPG 可能增加IPAH 患者预后不良风险。

3 红细胞体积分布宽度（red cell distribution width，RDW）

RDW 往常用于贫血疾病的诊断。但近年来不断引起人们的重视，有研究发现，RDW 与心血管疾病如急性心肌梗死、左心衰竭等的预后密切相关[9]。随着对肺动脉高压研究的增多，发现RDW 和该疾病的严重程度有着紧密的联系，并可预测预后。李振南等人分析了76 例IPAH 患者的基本数据和随访结果，旨在研究RDW 作为同质IPAH 标志物。ROC对2 年内可能出现的不良事件进行预测，发现只有RDW 的ROC 曲线下面积低于 0.766 具有统计学意义，在进行死亡率预测时有着较高的敏感性和特异性，发现高RDW 水平是不良事件发生的危险因素。生存分析发现，RDW 水平不同，患者的预后也存在差异。其中，RDW＜13.5% 组预后要更好，表明患者基本RDW 水平在确定长期预后方面具有重要的参考价值。在多因素COX 回归分析排除其他因素后，RDW≥13.5%仍然是患者死亡的独立危险因素，与ROC 分析的结果一致，进一步显示了RDW 在预测IPAH 预后的价值。

4 尿酸

汪汉[10]的研究结果显示，不同类型的肺动脉高压的血尿酸水平基本上都是升高的，且和疾病严重程度有关。早在20 世纪90 年代，Nagaya 等就对血尿酸和IPAH 的关系进行了研究，结果显示，IPAH 患者有着较高的血尿酸水平，进一步分析，发现血尿酸水平和总肺循环阻力的变化一致，通过多因素分析也证实影响IPAH 预后的危险因素中高尿酸血症是其中一种。2011 年一项来自中国的研究结果也显示：心功能Ⅱ级血尿酸水平为(348.02±70.31)μmol/L, Ⅲ级为(416.02±126.27)μmol/L , Ⅳ级为(610.33±147.41)μmol/L，提示心功能分级与血尿酸水平呈正相关。另有研究发现，高尿酸血症存在于60.4%的IPAH 患者当中。深入研究[11]发现：高尿酸血症的IPAH 患者通常右房压较高，往往这些人右心衰竭更常见且发展迅速。综上所述，高尿酸血症与IPAH 患者严重程度、预后密切相关[12]。

5 内皮素-1 及大内皮素-1（big endothelin-1,Big ET-1）

目前已确定肺动脉高压发生及发展的两大病理生理基础分别是肺血管阻力增加和肺血管重塑，然而内皮功能障碍又会加速这一进程。ET-1 触发了肺血管阻力增加和肺血管重塑发生及发展。国内研究了82 名确诊为IPAH 的患者，随访期间因右心衰竭而死的有21 人。研究结果显示动脉血氧分压、血浆大内皮素-l 和平均肺动脉压是影响IPAH 患者生存的危险因素。进一步研究发现：排除其他影响因素后仅IPAH 患者血浆大内皮素-1 水平(P=0.037,RR=1.450)有统计学意义。此外，国外也证实了，血浆大内皮素-1 和内皮素-1 与肺血管阻力、平均肺动脉压相关。综上所述，血浆内皮素-1 及大内皮素-1 浓度越高时,提示预后越差。

6 血浆促卵泡激素

美国国立卫生研究院注册研究显示，IPAH 患者平均年龄36 岁，其中女性患者占63%，但是相对于男性患者，女性有着更好的右心功能以及更高的生存率，这让人们意识到性激素可能与肺动脉高压的发生有很大的关联。2013 年，袁平等对83 例IPAH 男性患者随访1.5 年，并纳入健康男性85例进行对照。统计结果显示，IPAH 患者血浆FSH 水平较健康男性明显更低(P＜0.05)。ROC 曲线分析显示血浆FSH 浓度小于2.7mIU/ml 提示患者预后差。2.7mIU/ml 作为IPAH患者预后的临界点，敏感性及特异度分别为0.85、0.67。为进一步研究，将IPAH 患者分为两组：组1，＜2.7mIU/mL;组2,≥2.7mIU/ml。结果显示组1 的平均年龄相较于组2 明显更低；在生存率上，组1 也明显更低。多变量分析显示FSH是IPAH 男性患者的独立预后因素。综上所述，在IPAH 男性患者中，血浆FSH 水平越低表明患者预后越差。

7 8-异前列烷（8-Isoprostane F2α, 8-Iso-PGF2α）

8-Iso-PGF2α 是一种前列环素的类似物，是花生四烯酸的代谢产物，脂质过氧化损伤的特异性产物，处于氧化应激状态、损伤较为严重的情况时，其会大量产生，作为对氧化应激进行评价的生物标志物，已得到公认，但是没有用于肺动脉高压中的报道。 国内有人对80 名IPAH 患者进行随访观察，血浆 8-iso-PGF2α 水平显著上升。随访时发现，血浆 8-iso-PGF2α 水平在死亡患者中升高更为明显，提示其和患者的生存率有着紧密联系，水平越高（cut-off 值 97pg/ml），患者预后越差。 8-iso-PGF2α 水平≥97pg/ml 患者，1 年和 3 年生存率分别为 82%和 41%，而 8-iso-PGF2α 水平＜97pg/ml 患者，1 年和 3 年生存率分别为 94%和 87%。血浆 8-iso-PGF2α 是对患者生存率进行预测的独立风险因素，能够很好地对IPAH 预后进行预测。

8 展望

在疾病早期，对病人进行识别是困难的。不管是过去还是现在，使用心导管测量肺动脉压一直是黄金标准的诊断工具。然而，正如世界卫生组织报告所述，在PH 值的初始阶段，只有在用力时才会出现较高的压力读数。寻找一种非侵入性技术来识别早期疑似PH 患者显得尤为重要，其他好处包括监测边缘型患者和筛选亲属。早期诊断特发性肺动脉高压患者的非侵入性技术的发展将为延长患者的生命提供最好的机会。目前研究表明BNP 及NT-proBNP、骨保护素、红细胞体积分布宽度、内皮素-1 及大内皮素-1、血浆促卵泡激素、8-异前列烷对IPAH 与IPAH 预后相关，但还有部分研究表明生物分化因子15、酪氨酸激酶受体Soluble fmslike tyrosine kinases、可溶性胎盘生长因子Soluble Placental Growth Factor 、循环细胞循环内皮祖细胞等生物标记物对IPAH 的预后有一定相关性，但相关报道尚十分缺乏，因此后续仍然需要更加深入的研究来进一步验证。