新型冠状病毒肺炎

2020-12-25金荣华

首都医科大学学报 2020年2期

金荣华

(首都医科大学附属北京佑安医院，北京 100069)

新发和死灰复燃的传染病是人类永恒的挑战。2019年12月底，我国湖北省武汉市陆续报告了多例新型冠状病毒感染的肺炎患者，而在此后的一个多月间，又报告了多个相关病例。我国31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团，目前累计报告确诊病例超过7万例。2020年1月31日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将本次疫情列为国际关注的突发公共卫生事件(Public Health Emergency of International Concern，PHEIC)，并在2020年2月11日正式将该病命名为COVID-19，即 “2019年冠状病毒疾病(coronavirus disease 2019)”。2020年2月22日，国家卫生健康委员会(以下简称国家卫健委)发布《关于修订新型冠状病毒肺炎英文命名事宜的通知》，决定将“新型冠状病毒肺炎”英文名称修订为“COVID-19”，与WHO命名保持一致。目前，有关这一新发/突发传染病的病原学、流行病学、发病机制、临床特点，以及治疗方案和预防策略等方面的研究正在全球范围内积极展开，本文就相关方面的最新研究进展综述如下。

1 病原学

引起COVID-19的新型冠状病毒被称作2019-nCoV，后因发现其基因序列与引起2003年严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的SARS-CoV病毒同源性较高，国际病毒分类学委员会将其命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)”[1]。

2019-nCoV是一种有包膜的单股正链RNA病毒，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm，属于巢病毒目(Nidovirales)，冠状病毒科(Coronaviridae)，冠状病毒亚科(Coronavirus)[2]。

冠状病毒共分为4个属，即：α、β、γ和δ[3]。2019年以前发现的人冠状病毒共有6种：包括α冠状病毒属的HCoV-229E、HCoV-NL63和β冠状病毒属的HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV以及中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)[4-8]。HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43通常是上呼吸道感染的常见病原体[3]，很少侵犯下呼吸道，且大部分仅引起轻度疾病。SARS-CoV和MERS-CoV可以感染下呼吸道，且引起人类严重的呼吸综合征[9]。

此次引起COVID-19暴发的新型冠状病毒也属于冠状病毒β属，是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒[10]。序列分析显示，2019-nCoV与SARS-CoV的核苷酸同源性为79.0%，与MERS-CoV的同源性为51.8%，而其整个序列与一种蝙蝠冠状病毒的相似度达96%[11]，推断蝙蝠可能是其最终来源，但是否通过某些中间宿主传播还不清楚[12]。2020年2月，华南农业大学沈永义教授等[13]通过对穿山甲样品进行宏基因组分析，提出穿山甲为新型冠状病毒潜在中间宿主。

2 流行病学特点

本次新型冠状病毒肺炎疫情的传播过程，大致可以分为三个阶段：①湖北省武汉市华南海鲜市场(以下简称海鲜市场)为核心的局部暴发阶段。这一阶段的病例大多与海鲜市场的暴露有关;②疫情扩散形成的社区传播阶段。病毒通过接触海鲜市场的人群扩散到社区，形成社区传播;③疫情蔓延形成的大范围传播阶段。疫情迅速扩大和蔓延到我国湖北以外的其他地区，同时世界范围内病例逐渐增多[14]。WHO估算2019-nCoV的基本传染数(basic reproduction number，R0值)在1.4～2.5之间[15]。

对截至2020年2月11日中国内地报告的超过7万病例的流行病学特征进行描述和分析，结果表明，平均潜伏期为 5.2 d(95%CI∶4.1～7.0)，在确诊病例中，大多数年龄在30～79岁(86.6%)，湖北省占74.7%，以轻、中症病例为主(80.9%)。粗病死率为2.3%，≥80岁年龄组的粗病死率最高为14.8%[16]。在死亡病例中，大多数为60岁及以上患者，且患有基础性疾病，如高血压、心血管疾病和糖尿病等。

2.1 传染源

主要是COVID-19患者。无症状的2019-nCoV感染者或潜伏期感染者甚至恢复期感染者是否能将病毒传播给他人还有待进一步证实[17-18]。

2.2 传播途径

目前认为，经呼吸道飞沫传播和密切接触传播是主要的传播途径。在相对密闭环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在气溶胶传播的可能。在血液和粪便标本中已检测到2019-nCoV病毒RNA，然而，尚不清楚这些标本是否含有传染性病毒。粪-口传播、母婴传播等途径也有待研究证实[19-22]。

2.3 易感人群

所有人群普遍易感。

3 发病机制

目前，不仅对2019-nCoV，人们对所有冠状病毒的致病机制认识都非常有限，前期的研究初步有以下结论。

3.1 进入宿主细胞的受体

Spike蛋白(S蛋白)是穿过病毒包膜的高度糖基化的三聚体蛋白，其 S1亚基与受体结合，S2介导病毒与宿主细胞膜融合，并刺激中和抗体产生及细胞毒性T淋巴细胞激活等一系列免疫反应。序列分析显示，2019-nCoV病毒的S蛋白受体结合区域与SARS-CoV病毒非常相似，因此推测，两种病毒很可能使用相同的受体，即血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)进入细胞[23]，实现类似的致病机制，并且2019-nCoV与ACE2的结合更加紧密。

ACE2受体广泛分布于动脉和静脉内皮细胞，动脉平滑肌细胞、小肠上皮和呼吸道。在呼吸道中，ACE2表达于肺泡、气管和支气管等。ACE2是血管紧张素转换酶ACE蛋白的同源物，两者都是肾素-血管紧张素系统的关键酶。在SARS-CoV等感染情况下，ACE2下调，导致ACE产生过量的血管紧张素Ⅱ与1a型血管紧张素Ⅱ受体(AGTR1A)结合，增加肺血管通透性，促进肺损伤发生。

值得注意的是，HCoV-NL63也使用ACE2受体进入细胞，这说明受体的使用可能不是决定感染严重性的唯一因素[24-25]。

3.2 免疫逃逸

病毒入侵后，干扰素(interferon,IFN)细胞因子IFN-α、IFN-β 和IFN-γ启动干扰素刺激基因(IFN-stimulated genes,ISGs)的转录来杀伤病毒，调节机体体液免疫和细胞免疫的功能。但是，SARS-CoV和MERS-CoV可以延迟这一反应机制的发生，从而抑制机体免疫对病毒的清除作用[26-27]。2019-nCoV是否具有相似的作用机制尚不清楚。

3.3 宿主细胞的损伤机制

既往针对SARS-CoV发病机制的研究[28]表明，SARS-CoV可通过结合ACE2受体侵犯肺泡上皮细胞、小血管内皮细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等，其诱导的损伤机制包括：①细胞内病毒复制直接导致的细胞损伤；②高细胞因子血症或“细胞因子风暴”(cytokine storm)诱发的免疫病理损伤。肺泡上皮细胞的损伤以及血气屏障的破坏，导致炎细胞浸润、肺水肿、纤维蛋白原的渗出，激活的巨噬细胞和淋巴细胞可释放细胞因子和自由基，进一步增加肺泡毛细血管的通透性和诱导成纤维细胞增生[29]。

所谓细胞因子风暴是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如肿瘤坏死因子α-(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、干扰素-α(interferon-α，IFN-α)、干扰素-β(interferon-β，IFN-β)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、和白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。此前研究显示，在SARS患者血清中促炎细胞因子[如IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、干扰素γ诱导蛋白10(interferon-γ-induced protein 10，IP-10)和MCP-1]的增加与SARS患者的肺部炎性反应和广泛的肺损伤有关。而MERS-Cov感染引起促炎细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-15和IL-17)浓度升高[30-31]。

此次疫情显示2019-nCoV感染者体内IL-1β、白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin 1 receptor antagonist，IL-1Rα)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GMCSF)、IFN-γ、IP10、MCP1、巨噬细胞炎性蛋白1α (macrophage inflammatory protein 1alpha，MIP1A)、巨噬细胞炎性蛋白1β (macrophage inflammatory protein 1Beta，MIP1B)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、TNF-α和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等细胞因子的浓度高于健康对照者；而重症患者体内IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α的浓度高于普通感染者。这提示，免疫损伤在COVID-19的发生和发展中发挥了作用[30-31]。

4 临床表现

临床回顾性研究[31]显示，2019-nCoV感染的潜伏期多为3～7 d(1～14 d)，前驱期症状主要症状包括发热、干咳、乏力、肌痛、腹泻等，重症患者多在1周后出现呼吸困难和/或低氧血症。

早期总结2019-nCoV感染武汉患者的临床特征显示：98%的患者存在发热、76%患者存在干咳，55%患者发展为呼吸困难，63%的患者存在淋巴细胞减少症；32%患者病情进展出现急性呼吸窘迫综合征和脓毒症休克等表现，15%患者死亡[32]。最新的大样本(1 099例)临床回顾性研究[31]表明，发热(87.9%)、咳嗽(67.7%)、乏力(38.1%)和咳痰(33.4%)为主要表现，其他临床症状还包括气促(18.6%)、肌痛或关节痛(14.8%)、咽喉痛(13.9%)、头痛(13.6%)、寒战(11.4%)、恶心或呕吐(5%)、鼻塞(4.8%)、腹泻(3.7%)、咯血(0.9%)、结膜充血(0.8%)等。76.4%的患者存在肺部CT异常。从临床症状出现到发展为肺炎中位时间为4 d(2～7 d)，胸部CT表现主要为双侧毛玻璃样病变，重症患者胸部CT表现可以为双侧多发性小叶和肺段实变。

主要合并症包括：急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，急性心脏损伤和继发感染等[31]。

5 实验室诊断方法

目前的确诊方法主要依靠口咽拭子、鼻咽拭子、痰及支气管、肺泡灌洗液、血液、粪便中检测病毒核酸阳性。核酸检测方法有较高的敏感性和特异性，但是因为采样的标本的质量难以控制，且受病程影响较大，造成一定的假阴性。并且，因为对检测技术和环境的要求较高，难于在基层推广使用。目前正在研究灵敏的抗原抗体检测试剂用于核酸方法的补充。

6 治疗方案与策略研究

对2019-nCoV感染的治疗策略还在探索中，从既往SARS-CoV和MERS-CoV的救治经验来看，抑制病毒复制的药物可能会降低病毒引起的直接细胞损伤，而抑制宿主过激炎性反应可减少病毒触发的免疫病理损伤。国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[33]中建议的治疗方案包括：对症支持治疗、抗病毒治疗及对病情进展迅速或过度免疫激活的患者给予适当激素或者免疫抑制治疗。