核素影像诊断神经母细胞瘤进展

陈 宇 刘 斌

神经母细胞瘤(neuroblastoma, NBL)是儿童最常见的颅外实体瘤，放射性核素显像在欧美国家已较广泛地用于NBL的诊断、分期、疗效评价及随访监测，相关临床工作国内目前仍较少开展。现就放射性核素显像在NBL诊治中的应用综述如下，以期指导、规范国内NBL的诊治。

1 间位腆代苄胍(meta-iodoenzylguanidine,MIBG)

1.1 NBL摄取MIBG的机制 1979年，美国密西根大学Wieland等首次合成了MIBG，并对狗的肾上腺髓质实现了体外显像；同一课题组在1981年利用MIBG显像探测了嗜细胞瘤患者的肿瘤病灶；1984年，德国海德堡大学的Kimmig等利用MIBG显像探测了NBL患者的肿瘤病灶[1-2]。MIBG的研发极大地推动了NBL的科学诊治，这是因为NBL保留有神经内分泌瘤特有的摄取及代谢胺类物质(或胺前体物质)的能力。NBL通过细胞膜上的去甲肾上腺素跨膜转运蛋白，从血液中摄取去甲肾上腺素类似物MIBG，该主动摄取过程具有高的特异性和饱和性，可被拟交感神经药物竞争性阻滞。此外，MIBG可被动扩散进入NBL细胞。目前认为，主动摄取是MIBG进入NBL细胞的主要途径，MIBG主要滞留于肿瘤细胞浆[3]。约90%的NBL高选择性地摄取MIBG。原发灶摄取MIBG的NBL患者，疾病进程中，其复发及转移灶仍具有摄取MIBG的能力[4-5]。

1.2 MIBG体内代谢分布 MIBG进入体内后，70%～90%的注入量在96 h内通过尿液排出体外。MIBG的主要生理性分布器官包括唾液腺、心脏、肝脏、胃肠、肾脏及膀胱。此外，有报道[6]，肺组织可出现一定量的MIBG分布。小儿体内棕色脂肪组织较丰富，与唾液腺和心脏相类似，棕色脂肪组织亦具有较丰富的交感神经支配，颈部等棕色脂肪组织分布较多的区域，可出现较强的MIBG摄取[6]。

1.3 放射性碘标记MIBG的剂量学对比 MIBG合成初期，由131I标记显像，131I的物理特性并不适合用作诊断性放射性药物。基于相对较短的半衰期(13.2 h)和能量适中的γ光子(140 keV)等优良的物理学特性，123I迅速被用于MIBG的标记及NBL的显像。123I衰变不产生β电子，这显著降低了MIBG显像产生的照射剂量，相同活度的123I-MIBG产生的全身照射剂量仅为131I-MIBG的1/10[7]。低照射剂量的优势，可使高活度的123I-MIBG安全显像NBL，高的γ光计数率又进一步增强了MIBG显像探测NBL的敏感度。出于辐射安全的考虑，北美及欧洲已广泛使用123I-MIBG对NBL患儿显像。2008年美国食品和药品管理局批准了123I-MIBG显像诊断NBL和嗜细胞瘤[8]。

1.4 MIBG显像评估NBL治疗效果、监测复发及预测疾病进展

1.4.1 评价NBL治疗效果 近年来，治疗NBL的各类新方案，逐步地进入了临床研究阶段。准确地判断、对比各类治疗方案的疗效，对于改善NBL患者的预后，具有重要意义。诱导化疗是肿瘤分期3、4期的高危NBL患者首选的治疗方案。患者对这一治疗方案的反应，直接决定着其后续治疗方案的确定。常规的疗效评价方法包括CT、MRI、全身骨显像、尿液儿茶酚胺测定和骨髓活检。起初，MIBG显像仅是被“推荐”而非“必须”(mandatory)采用的疗效评价手段。

Yanik等[9]的研究表明，判断诱导化疗疗效，如加做MIBG显像，6.7%(6/90)的患者的疗效评定，将由“完全反应”(complete response,CR)类调整为“不完全反应”(incomplete response)类。这提示传统的评价手段，可能会低估患者体内的瘤体负荷，MIBG显像有助于准确评估NBL侵犯程度。目前，MIBG显像已成为评价NBL治疗效果的常规手段之一。

为了更好发挥MIBG显像的作用，应尽可能降低读片者主观因素造成的误差，更加精确地定义肿瘤侵犯程度，这对于研究新疗法的多中心临床研究尤为关键。法国居里研究院提出了MIBG显像半定量积分法[10]，该方法首先将全身的骨骼分为9个区段，对每个区段进行病灶侵犯程度评分和MIBG摄取强度评分，用以评价NBL对骨髓/骨的侵犯。全身整体作为第10个区段，用以评价NBL对软组织的侵犯。累加10个区段的评分，得到了强度积分和程度积分，这种方法被称为Curie积分法，积分数值被称为Curie积分。

Curie积分法实用性及可重复性好，观察者内及观察者间的一致性达92%～95%[11]。目前认为，Curie积分法评价NBL疗效相对最为准确。Curie强度/程度积分，评价疗效的能力相同[12]。NBL疗效评定为CR，Curie积分应为0分；评定为部分反应(partial response,PR)，治疗后与治疗前的Curie积分比值须小于0.5[13]。

1.4.2 监测肿瘤复发 NBL具有较高的复发风险，治疗获得CR的患者，仍需密切随访[14]。由于复发/转移灶的大小及部位在个体间的差异，临床多综合MIBG显像、骨显像、CT、MRI、尿液儿茶酚胺测定和骨髓活检结果，判断肿瘤是否复发。现有的临床证据表明，MIBG显像监测NBL复发的敏感度最高。Kushner等[15]分析了113例随访中肿瘤复发但无显著临床症状的NBL患者的特征，结果显示123I-MIBG显像、131I-MIBG显像、骨显像和骨髓活检探测NBL复发的敏感度分别为82%、64%、36%和34%。

1.4.3 预测疾病进展 疾病进程中，不同时期的MIBG显像所反应的NBL患者体内瘤体负荷量，可预测患者的无进展生存和总体生存。MIBG显像表现为广泛、多发转移者相比病灶范围局限者，预后差[16-20]。

Suc等[16]报道，NBL患者初始化疗前MIBG显像Curie积分小于4的患者，化疗后易获得CR。Vo等[19]报道对于年龄大于1岁的4期NBL患者，如诱导化疗2个周期后Curie相对积分(治疗后与治疗前的Curie积分的比值)≤0.5，4个周期后相对积分≤0.24，较易获得CR；诱导化疗结束后相对积分≥3和<3的高危NBL患者的4年无进展生存率分别为0%和(58±11)%(P<0.05)。Schmidt等[20]发现诱导化疗4个周期后MIBG显像提示转移灶残留者与无残留者的3年无进展生存率分别为(25.7±5.3)%和(55.9±7.6)%(P<0.05)，3年总体生存率分别为(49.8±6.1)%和(65.0±7.3)%(P<0.05)；化疗结束时，MIBG显像提示转移灶残留者与无残留者的3年无进展生存率分别为(27.5±6.2)%和(47.4±6.4)%(P<0.05)，总体生存率分别为(50.5±7.1)%和(60.0±6.4)%(P<0.05)。因此，化疗期间及结束时的MIBG影像，提供着重要的预后信息。

1.5 MIBG显像的假阴性和假阳性 有研究[21]回顾性分析了NBL患者初始诊断和诱导化疗结束时的骨髓活检和MIBG显像报告，11%～25%骨髓活检证实骨髓转移的病例，MIBG显像为阴性。Kushner等[22]的研究中，28例骨髓转移、24例颅外软组织及15例颅骨转移的NBL患者，MIBG显像的假阴性率分别为25%、21%和13%。

MIBG显像假阴性的原因可能有：①空间分辨率有限的平面显像难于探测体积较小、摄取MIBG量较低的NBL病灶；②NBL细胞自发分化成熟转变为节细胞神经瘤；③儿茶酚胺激动剂、钙通道阻滞剂和肾上腺素能阻滞剂等药物竞争性抑制或拮抗NBL病灶摄取MIBG。

MIBG显像的假阳性相对较少，有报道[23]肺不张引发的局部肺组织炎症非特异性地凝聚MIBG，上尿路引流不畅导致MIBG聚集于肾脏集合系统，可导致MIBG显像的假阳性。

2 氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)

2.1 FDG显像与MIBG显像结果的比较 NBL恶性程度较高，肿瘤细胞的代谢活性较强，理论上FDG可显像NBL。Sharp等[24]对比了MIBG和FDG显像NBL的差异，结果显示FDG显像评估肿瘤分期1、2期的NBL患者，具有一定优势，但对于肿瘤分期3、4期的NBL患者，FDG显像探测病灶的能力有限。

Taggart等[25]在评估131I-MIBG治疗NBL的疗效时，发现MIBG显像优于FDG显像，研究中122个骨转移性病灶，MIBG和FDG显像的一致性为37.7%，MIBG显像阳性FDG显像阴性的病灶数，多于MIBG阴性FDG阳性的病灶数，二者分别为69(59.6%,69/122)和7(5.8%,7/122)。对于软组织转移灶，MIBG和FDG显像结果一致性较好。

Papathanasiou等[26]完成的前瞻性临床研究表明，在探测化疗抵抗或复发的NBL患者体内肿瘤的侵犯程度时，MIBG优于FDG。纳入分析的28例NBL患者，12例患者的MIBG显像较FDG显像发现了更多的肿瘤病灶，仅4例患者的FDG显像较MIBG显像发现了更多肿瘤病灶。

骨髓和骨是NBL常见的转移部位，但骨髓和骨本身可高摄取FDG，这显著地干扰了FDG显像判断NBL骨髓和骨转移的能力。相比，骨髓和骨低或不摄取MIBG，易与周围本底形成对比而清晰显影，骨髓和骨的NBL转移灶更容易在MIBG显像中显示[27]。

综上所述，对于肿瘤分期3、4期及化疗后复发的NBL患者，MIBG较FDG更准确地探测体内肿瘤侵犯程度。利用MIBG和FDG显像监测NBL患者的治疗效果时，应考虑到2种显像结果可能存在的差异[28]。

2.2 FDG显像 MIBG不确诊性病例的个案报道[3]提示，FDG显像可敏感地探测到疾病进程中低或不摄取MIBG的NBL病灶。Melzer等[29]分析了MIBG显像阴性或与CT、MRI及临床诊断不相符的19例NBL患者的23例次FDG-PET显像结果，对于这类患者，FDG显像探测肿瘤病灶的敏感度和特异度(分别为78%和92%)显著高于MIBG显像(分别为50%和75%)。

多数学者[4-5]认为，MIBG显像仍是首选的评价NBL治疗疗效和监测肿瘤复发的核素显像技术。对于临床怀疑NBL复发而MIBG显像阴性病例，可考虑行FDG-PET显像进一步明确诊断。

3 二羟苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine,DOPA)

DOPA是多巴胺能神经递质左旋DOPA的类似物。研究[30]提示，NBL可特异性地摄取DOPA。

Piccardo等[31]以MIBG显像为参照，探讨了DOPA显像探测NBL及对患者治疗决策的影响，研究对比分析了19例肿瘤分期3、4期NBL患者的28例次MIBG与DOPA的配对影像，结果显示，DOPA显像的敏感性和准确性分别为95%和96%，MIBG显像的敏感性和准确性分别为68%和64%(P<0.05)，但二者的特异性差异无统计学意义；DOPA显像改变了9例次(32%，9/28)患者的治疗方案。

Lopci等[32]对比分析了21例肿瘤分期3、4期NBL患者的31例次DOPA显像和增强CT的配对显像，结果显示，DOPA显像的敏感度、特异度分别为100%、92.3%，增强CT为91.7%、61.5%(P均<0.05)。

综上，现有研究显示，DOPA显像诊断NBL，优于MIBG显像及增强CT，具有较大的发展潜力。

4 间羟基麻黄素(hydroxyephedrine,HED)

HED是去甲肾上腺素的类似物。Shulkin等[33]于1996年首次报道了HED显像NBL，7例NBL患者的HED显像均发现了肿瘤病灶，由于肝脏较强放射性活度的干扰，2例患者的HED显像探测到的腹部NBL病灶数较MIBG显像少。Boschi等[34]对比了HED和MIBG显像探测交感神经肿瘤的能力，6例NBL患者的7例次MIBG和HED配对显像，MIBG阳性病灶数(12个)多于HED阳性病灶数(4个)。HED显像的主要优点是注射HED 5 min后即可实现体外显像，但上述2项研究提示，其探测效率不及MIBG显像。未来有待大样本的研究，进一步探讨HED显像NBL的价值。

MIBG显像方便易行，是NBL初始诊断、分期、疗效评价及复发监测的一线诊断手段(first-line diagnostic procedure)[5]。FDG、DOPA及HED逐步用于诊断NBL，并显示出一定的临床价值，但现有研究病例数量有限，未来仍需进一步探讨这类正电子显像药物诊断NBL的价值。此外，正电子药物显像成本较高，可作为MIBG显像手段的补充，对于临床怀疑NBL复发而MIBG显像阴性的病例，可行这类正电子药物显像以进一步明确诊断[35]。