子宫内膜异位症复发药物治疗进展

涂姜烈，吴章颖，王厚梅，杨兰，肖子文△

（1贵州医科大学，贵州 贵阳；2贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳）

0 引言

子宫内膜异位症（endometriosis，EM），指发生于宫腔外的异位的子宫内膜组织，是育龄期女性中常见的良性炎症性疾病。其主要症状表现为痛经、慢性盆腔痛、不孕，严重影响了患者的生活质量。内异症目前发病机制尚不明确，其中以Sampson的“经血逆流种植”学说为主导理论。诊断子宫内膜异位症的金标准可能将不再是腹腔镜检查，而是基于患者症状、查体、辅助检查（阴道超声、MRI），治疗以药物治疗为首选[1]。既往临床上常用的治疗方式是腹腔镜保守性手术，能暂时缓解患者的症状，但术后复发率高。因此，如何有效缓解内异症疼痛以及减少内异症复发成为临床上的研究热点。内异症虽为良性疾病，但却具有恶性肿瘤的生物学行为，手术仅仅只是清除了肉眼所见病灶，并非解决导致疾病的根本原因。长期控制仍依赖药物，以下简要概括目前内异症复发后疼痛的药物治疗方案以及治疗新理念。

1 一线药物治疗方案

内异症是一种雌激素依赖性慢性炎症性疾病，保守性术后具有易复发的特点。目前一线药物治疗主要通过抑制雌激素水平，诱导低雌激素状态，或减少前列腺素类物质产生，缓解内异症相关疼痛性痉挛。目前一线治疗包括口服避孕药、孕激素、非甾体类抗炎药。

1.1 口服避孕药

口服避孕药（combined oral contraceptives, COCs）由雌孕激素组成，对下丘脑-垂体-卵巢轴形成负反馈调节作用，因此能够抑制排卵缓解痛经。此外，口服避孕药还能减少子宫内膜组织的生长，从而减少月经量及前列腺素的产生以减轻疼痛。有文献报导口服避孕药可使子宫内膜瘤体积变小，该积极作用可能与细胞增殖的下调有关。COCs不仅对内异症相关疼痛有效，而且还具有经济、安全等优点。一些研究中发现在过去使用COCs治疗内异症可能会增加子宫内膜异位症发病率，发病率增加的原因可能与雌激素剂量相关，而随着药物的不断改进，目前使用COCs治疗内异症反而会使内异症发病率降低，说明药物中雌激素的含量可能确实与内异症的发病率密切相关。也由于该原因Casper RF[2]认为口服避孕药不应该再作为内异症的一线治疗，而应该被口服孕激素替代。目前较常用的药物主要是屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)，一项多中心随机对照临床试验数据显示，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)能明显改善痛经、提高生活质量[3]。但COCs并不是对所有内异症患者都适用，在治疗的过程中发现对雌激素不能耐受者和有禁忌证者[4]，如口服避孕药可能增加动静脉血栓形成的风险，因此在一线治疗中孕激素越来越多被使用。在一项报道中显示，仅使用孕激素治疗内异症，没有增加血栓形成风险。

1.2 孕激素

内异症是雌激素依赖性疾病，单纯大剂量高效孕激素一方面抑制垂体促性腺激素释放，另一方面直接作用于子宫内膜及异位内膜使得内膜萎缩，造成高孕激素性闭经和内膜蜕膜化，形成假孕状态。有研究表明，孕激素还具有抑制逆流经血中子宫内膜的植入和生长，抑制基质金属蛋白酶的表达和血管生成，具有多种体内外抗炎症作用，因此降低异位子宫内膜代谢活动产生的炎症状态。在一项关于比较醋酸甲羟孕酮和LNG-IUD的临床试验显示，醋酸甲羟孕酮影响骨代谢，使骨密度降低。而在加拿大妇产科医师协会指南提出，使用醋酸甲羟孕酮会导致短暂、可逆的骨密度下降，但还不至于导致骨质疏松症。另一种孕激素类药物地诺孕素，结合了19-去甲睾酮衍生物和天然孕酮衍生物的药理性质。在一项随机双盲安慰剂对照研究中，地诺孕素与安慰剂相比较，地诺孕素对内异症导致的盆腔疼痛症状改善较明显。Ouchi等人进行的队列研究在5年随访过程中发现，保守性术后连续使用口服避孕药及孕激素治疗患者未复发，而50%术后未使用药物治疗者复发。激素治疗内异症相关症状大部分会有效，但这些症状通常在停药后会复发。

1.3 非甾体类抗炎药（non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）

NSAIDs是内异症疼痛中常用的一线用药，目的在于减少前列腺素合成，主要通过阻断COX酶来发挥作用，环氧化酶COX与炎症介质的产生相关，有COX1、COX2两种形式，研究表明在异位子宫内膜组织中COX2受体的浓度较高，环氧化酶抑制剂（罗非昔布）相关的药物对于内异症所致疼痛有效[5]，但Cochrane关于使用NSAIDs药物治疗内异症相关疼痛的综述发现，该药存在恶心、腹泻、头痛、头晕、嗜睡、口干等副作用。内异症疼痛的机制目前尚未明确，现有的关于NSAIDs对内异症疼痛的有效性研究质量很低，主要原因在于对整体疼痛缓解的评估无具体标准，以及在研究的过程中安慰剂组出现的疼痛需要进行治疗，这些因素的存在导致了研究进行的困难[6]。虽然NSAIDs被广泛使用，但还需要进行研究找出较高质量的证据证明其对于内异症疼痛的有效性。

2 二线药物治疗方案

2.1 促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-as）

促性腺激素释放激素类似物（GnRH-as）主要通过下调垂体水平GnRH受体，抑制卵巢产生雌激素，使雌激素水平降低，从而导致闭经和异位子宫内膜萎缩。一篇综述通过荟萃分析调查GnRH-as在不同剂量、方案以及给药途径与其他药物（如达那唑、LNG-IUS、安慰剂）相比治疗内异症相关疼痛之间的差异，结果发现GnRH-as与安慰剂相比能减轻内异症所致疼痛和改善患者生活质量，但与其他药物相比无统计学意义。关于GnRH-as的最佳剂量、治疗时间和给药途径证据有限，在现有的研究中大多数研究只发现GnRH-as对内异症疼痛有效，而与其他药物的比较结果无统计学意义或未进行比较，因此，需要进一步研究。而长期使用GnRHas治疗也会有副作用，如潮热、出汗、阴道干燥、骨丢失和阴道出血等。针对这些副作用，可通过反向添加治疗。

2.2 左炔诺孕酮宫内节育系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）

左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUS），是一种黄体酮合成物，作用比黄体酮强，于1990年首次在芬兰推出，目前已被广泛使用。主要按治疗浓度局部释放，使得子宫内膜腺体萎缩，且产生较少的副作用，一项研究腹腔镜术后28例患者放置LNG-IUS后随访3年，患者VAS疼痛评分有显著改善[7]，Taneja A等人比较LNG-IUS和达那唑用于内异症术后缓解疼痛相比，前者更佳[8]。近期一项前瞻性研究表明[9]卵巢子宫内膜瘤术后使用LNGIUS以及GnRH-a 6个周期对预防内异症复发有效。LNG-IUS的使用不仅对内异症症状的改善有效，而且药物作用持久，相比口服的药物方便。但对于有妊娠要求的妇女不宜使用。

3 其他治疗方案

3.1 GnRH拮抗剂（GnRH antagonist，GnRH-ant）

GnRH拮抗剂（GnRH-ant）是一种针对GnRH受体的高效拮抗剂,1998年Cho描述了第一个口服非肽类活性的GnRH拮抗剂-elagolix（恶拉戈利）,是一种小分子、第二代非肽类GnRH受体拮抗剂，可降低血液中甾体激素水平，没有任何激动作用，不引起“点火效应”。针对一些激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤可以通过维持低水平的雌激素来治疗[10]。一项研究中将elagolix与安慰剂比较，以及不同剂量elagolix 150mg Qd和200mg Bid对于内异症所致疼痛有效性相比较发现，该药能有效缓解疼痛症状，且随药物剂量的增加，内膜的厚度相对变薄。因此也将其用于治疗子宫肌瘤引起的月经量增多。但对于该药产生的副作用，以及与其他药物联合使用是否出现其他不良反应还需进一步研究[11]。关于该药临床试验正在评估elagolix的临床疗效，作为一种潜在的内异症治疗方案正在临床上开发与使用，2018年7月美国FDA批准elagolix用于内异症引起的中、重度疼痛。

3.2 芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）

子宫内膜异位症具有雌激素依赖的特点，芳香化酶是一种可产生雌激素的酶，它不表达于正常女性的子宫内膜，而表达于内异症女性的子宫内膜。近年来，已有证据表明子宫内膜异位症病变表达芳香化酶，并能合成自身的雌激素，因此芳香化酶抑制剂被应用于内异症的治疗中。Ailawadi等人报道芳香化酶抑制剂来曲唑治疗内异症可减少腹腔镜下可见和组织学证实的内异症，并可减轻内异症患者的疼痛。2014年ESHRE指南建议AIs应用于直肠阴道型EM及药物、手术难治性EM。长期应用AIs易致骨质疏松，与孕激素或复方口服避孕药合用不会导致明显的骨质流失，适合长期治疗。

3.3 中药

中药对内异症保守性术后复发相关症状有效，能够改善与健康相关的生活质量及治疗不孕症。目前中医学上认为子宫内膜异位症的发病机制主要是血瘀。中药治疗主要强调个体化的治疗，并试图从整体上调整身体的生理机能。有研究比较中药治疗后子宫内膜异位症的复发率与西药治疗基本相同。但中药的优点在于不干扰病人的正常身体状况、复发率低，不良反应症状轻，患者依从性好。一项随机对照试验研究发现对于内异症复发相关疼痛的缓解没有证据表明口服避孕药与草药的联合治疗要优于单纯口服避孕药，但该试验并没有设计单纯用草药来观察内异症疼痛的缓解情况。目前，针对中药的作用机制及其副作用的研究尚未完善，因此需要进行大量以及高质量的中药研究，以改善和提高患者的生活质量，缓解经济负担。

4 小结

子宫内膜异位症虽然是一个良性疾病，但却具有恶性肿瘤的生物学行为，目前其病因、发病机制仍没有完全明确，尚无确切可治愈的方法。内异症面临着如何改善症状、降低复发率等一系列难点。药物治疗适用于内异症相关长期疼痛的管理，但是具有副作用大、停药后易复发的特点，目前较好的治疗方式为手术与药物联合治疗，根据有无生育要求者可采取不同的治疗方式，具有研究前景的药物如GnRH拮抗剂、芳香化酶抑制剂等治疗措施由于其副作用小、效果佳目前受到关注，而国内针对内异症保守性手术后主要以GnRHa治疗为主，对于无生育要求者可联合LNG-IUD进行治疗[12]。目前中药在内异症的治疗中也得到人们的关注和认可，甚至被推广到其他国家，但临床效果、安全性仍待进一步探讨。因此，应致力于对于内异症病因及复发因素的研究，寻找更好的治疗方式。