IL-11在角膜纤维化过程中的研究进展

秦蒙蒙，王丽娅,2,3,4△

（1郑州大学人民医院，河南 郑州；2河南省人民医院，河南 郑州；3河南省立眼科医院，河南 郑州；4河南省眼科学与视觉科学重点实验室，

河南 郑州）

0 引言

角膜瘢痕是由创伤性、感染性等原因引起的角膜损伤，破坏正常的自我平衡过程，导致组织重塑，出现角膜纤维化，最终使视力下降。角膜瘢痕的特征是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分的不当沉积和角膜基质细胞向肌成纤维细胞的分化[1]。白细胞介素-11（interleukin-11，IL-11）可以表达于多种细胞，如上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等。近些年研究证实，IL-11在纤维化疾病的机制中占重要地位，如果能把IL-11的作用机制阐述清楚，或将为角膜纤维化治疗提供新途径。

1 IL-11

1.1 IL-11的概述

IL-11最初是在灵长类骨髓基质细胞系PU-34培养基中检测到的，为IL-6家族成员之一，在造血、肝、脂肪、骨骼和神经系统中具有多种体外生物活性。IL-11由许多间充质来源的细胞产生，其中白细胞、成纤维细胞和上皮细胞是主要来源，而在正常的个体中，IL-11的循环水平几乎检测不到。

随后又从人胎儿肺成纤维细胞系中克隆出IL-11，人IL-11互补DNA（cDNA）编码一种由199个氨基酸构成的前体蛋白，其中包括一个由21个氨基酸构成的前导序列和一个19kDa的单体蛋白。前导序列在细胞释放前被裂解，单体蛋白是一种非糖基化分泌型阳离子蛋白，呈高度碱性，等电点为11.7，富含脯氨酸（12%）、亮氨酸（23%）和其他带正电的氨基酸残基（14%）[2]。人类IL11基因组序列长度为7kb，经原位杂交定位于19号染色体长臂的19q13.3-q13.4区域。

1.2 IL-11的受体

IL-11受体（interleukin-11 recipient，IL-11R）是目前确定的IL-11的唯一受体，是细胞表面受体，属于细胞因子受体家族，由两条糖蛋白链构成，即IL-11受体亚基（IL-11Rα）和gp130，IL-11Rα相对分子量约为150kDa，是受体中与IL-11特异结合的部分；gp130是130kDa的非配体结合蛋白链，参与跨膜信号转导。IL-11、IL-11Rα、gp130（以2∶2∶2的比例）形成了一个具有功能的高亲和力的IL-11信号六聚体复合物，触发胞内信号转导，激活下游信号发挥各种生物活性作用[3]。

1.3 IL-11的功能与信号转导通路

IL-11因其多效性而在多个系统中占有重要作用，主要通过JAK/STAT3、RAS/ERK、mTOR/PI3K三种途径发挥作用。早期研究认为IL-11主要在造血过程发挥作用，促进骨髓产血小板巨核系祖细胞的成熟，但随后的研究显示，IL-11可以（1）通过胞内的STAT3、ERK和P13K通路，减少器官缺血/再灌注损伤和纤维化，提高癌细胞的扩散或者浸润能力[4]；（2）充当抗炎药物；（3）上调角质形成细胞、内皮细胞中细胞保护生存素蛋白的表达；（4）通过ERK和P13K减轻肠上皮细胞辐射诱导的损伤；（5）可抑制脂肪前体细胞中的脂肪生成，又称脂肪形成抑制因子；（6）诱导破骨细胞形成及骨吸收，刺激组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)的释放；（7）诱导气道上皮下纤维化、I型和III型胶原的堆积，以及含平滑肌肌动蛋白细胞的发育，通过ERK信号通路，IL-11活化成纤维细胞，积聚胶原蛋白[5]。

2 IL-11与角膜纤维化

纤维化是一个以ECM过度沉积为特征的病理生理过程，其关键效应细胞是肌成纤维细胞，其特征是α-平滑肌肌动蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA）应力纤维的出现，接着由细胞表面的粘着斑与ECM连接而重塑周围 ECM，负责ECM的稳态[6,7]。当成纤维反应触发，成纤维细胞活化为肌成纤维细胞，后者增加了平滑肌肌动蛋白A2和其他ECM成分的合成。

角膜瘢痕是角膜损伤后，破坏了正常的自我平衡，导致异常组织重塑，出现角膜纤维化，其特征是基质细胞向肌成纤维细胞的分化和ECM的不当沉积。当受到创伤时，损伤区域基底膜下的角膜基质细胞发生凋亡，出现无细胞区，随后附近的基质细胞被激活而有丝分裂，迁至受损区，取代凋亡细胞，此时角膜基质细胞具有了成纤维细胞的特征。随着创伤修复的进行，活化的成纤维细胞分泌肌动蛋白，促进细胞迁移至受损周围，此后分化为肌成纤维细胞，分泌特征性的α-SMA，并迅速产生过量的ECM蛋白，通过ECM产生收缩，导致角膜结构改变[8]。在这复杂的修复过程中，有多种炎症细胞和炎症因子，如：IL-11、TGF-β、IL-1、TNF-α、MMP等，直接或间接依赖信号转导通路，调控纤维化发生。

2.1 IL-11与角膜组织中的细胞

IL-11可影响细胞存活、迁移、增殖和分化，并响应于多种上游刺激因素而介导纤维化。Richards等人已证实犬眼的角膜上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞均表达IL-11和IL-11mRNA[9]。据文献报道，巨噬细胞也表达IL-11及其受体，中性粒细胞分泌的IL-1可以诱导IL-11产生，此外，除眼泪，其他部位（房水、血液）的扩散或是角膜IL-11的又一来源。当组织损伤时，多形核白细胞、巨噬细胞等炎症细胞被募集引起效应细胞的活化，活化的中性粒细胞及巨噬细胞会产生多种细胞因子和趋化因子，放大炎症反应，触发成纤维细胞增殖和募集，从而参与驱动纤维化过程。

在角膜创伤后6h内，中性粒细胞浸润出现在伤口附近，24h左右达峰，刺激角膜成纤维细胞合成MMP-1和MMP-3；而中性粒细胞分泌的IL-1参与角膜胶原的降解，又可以诱导IL-11产生，中性粒细胞的减少也通过影响TGF-β分泌的动力学而降低肌成纤维细胞的数量和纤维化基质的分泌[10]。也有研究表明，肺组织中的成纤维细胞在中性粒细胞弹性蛋白酶及纤连蛋白的作用下，分化为肌成纤维细胞。这些结果表明，中性粒细胞不仅增加角膜成纤维细胞的胶原降解，而且促进肌成纤维细胞的生成。因此，IL-11作为IL-1刺激的产物可能在这一复杂过程作为中间介质发挥作用。

研究发现，巨噬细胞驱动伤后的初始细胞反应，是趋化因子、MMPS和其他炎症因子的来源，如果巨噬细胞在早期耗尽，炎症反应会大大减弱，修复和再生的效率也会降低；早期炎症消退阶段，产生大量的生长因子包括TGF-β1,促进细胞增殖,它们还产生可溶性介质，刺激局部和募集成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，促进伤口的收缩和闭合以及ECM成分的合成。也有研究称，巨噬细胞可表达IL-11及其受体，产生的TGF-β也可促进IL-11的来源，可以认为其既分泌IL-11，又是IL-11的效应细胞。TGF-β家族成员在角膜上皮和基质细胞均表达，在受伤的角膜中，被迅速激活并通过浸润性炎性细胞即巨噬细胞表达[11]。这一创伤修复过程表明，巨噬细胞可能作为IL-11的效应细胞或TGF-β的效应细胞，产生下游分子，参与纤维化过程的不同阶段。

2.2 IL-11与其他细胞因子

已有文献报道，一些刺激因素，如TGF-β、IL-1和TNF-α，可以诱导HCRF分泌IL-11。IFN-γ是IL-11表达的生理抑制剂，可以抑制TNF-α和IL-1诱导的IL-11分泌。

实验表明，TGF-β是典型的促纤维化生长因子，可由角膜上皮细胞、基质成纤维细胞以及其他细胞类型分泌，诱导角膜上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞表达IL-11，是角膜肌成纤维细胞产生的重要调节剂。肌成纤维细胞自身会产生TGF-β，其强大的自分泌机制可保持自身活化，利于ECM蛋白的生成与沉积。另外，TGF-β能诱导产生蛋白酶及其抑制剂来促进基质重塑。IL-11作为TGF-β的下游分子，也参与了纤维化的调控机制。

IL-1是刺激IL-11分泌的又一因子，参与调节角质细胞和角膜成纤维细胞产生胶原酶、MMP和其他酶，这些酶直接介导了肌成纤维细胞分泌的ECM的分解和再吸收。所以中性粒细胞生成的IL-1，可能是中性粒细胞刺激角膜成纤维细胞降解胶原的中介物质，但是被IL-1诱导产生的IL-11又可以增加胶原的沉积，这看似相互矛盾的结果，可能是由于角膜创伤发生的早期，中性粒细胞迅速大量出现，其产生的IL-1以及其他细胞因子导致了胶原蛋白降解，随着基质结构被破坏，IL-11的刺激促使肌成纤维细胞募集，增多，加之肌成纤维细胞生成TGF-β，促使胶原沉积。有实验显示，IL-1和TGF-β以协同方式相互作用刺激IL-11的产生，并且IL-1和TNF-α的作用单独地至少部分地由细胞因子诱导的IL-11基因转录的改变介导，也可能是纤维化发生的又一原因。小鼠碱损伤模型中，源自炎性细胞的内源性TNF-α抵消了角膜基质中TGF-β驱动的不利的促炎和纤维化反应[12]。TNF-α可以刺激IL-11分泌，这将可能加剧纤维化的发生。TNF-α可促进晶状体上皮细胞增殖，IFN-γ作用于细胞增殖G0期抑制TNF-α表达，从而抑制成纤维细胞的增殖，IFN-γ也可以抑制体外平滑肌细胞、体内成纤维细胞中α-SAM合成过程中的转录和转录后的水平，抑制了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。因此，IFN-γ影响IL-11的分泌很可能是通过一些互联的主要信号通路机制介导，在角膜纤维化过程发挥重要作用。

3 小结

综上所述，IL-11促使成纤维细胞活化和胶原蛋白积聚，而减弱IL-11的生物活性或阻断其表达可减轻各器官组织的纤维化程度。但是目前针对角膜瘢痕尚无有效的治疗措施，临床上尝试过多种方法，如雷帕霉素、氟米龙滴眼液治疗，手术治疗等，但疗效均不理想。IL-11的这一作用，启示我们可用作角膜组织中的关键调节剂。因此，进一步阐明角膜瘢痕病理过程中IL-11的作用，有望使之成为临床治疗或预防角膜瘢痕的新方法。