扁平苔藓中Th22 细胞相关因子研究进展

王新慧 ，谢辉 ，刘渠 ，苗国英

（1.河北工程大学临床医学院，河北 邯郸；2.河北工程大学附属医院，河北 邯郸）

0 引言

扁平苔藓（Lichen Planus，LP）是一种发生于皮肤、毛囊、黏膜和指（趾）甲的常见的病因不明的慢性炎症性皮肤病，皮损通常为紫红色多角形瘙痒性扁平丘疹，有特征性组织病理学变化，在人群中的发生率估计为0.14%-0.8%[1]。扁平苔藓的病因及发病机制至今尚无定论，但有学者发现 IL-22、TNF-α、IL-13 等 Th22 细胞相关因子在扁平苔藓皮损中可能高表达，并且对损伤部位炎细胞的浸润及基底膜带的破坏有着重要的作用。本文就Th22 细胞相关因子在LP 发病机制中的研究进展作一综述。

1 Th22 细胞

Th 细胞(T helper) 是T 细胞的一种，其主要表面分子标记是CD4，激活后可分泌多种细胞因子以协助或调节免疫反应，目前发现Th 细胞至少存在4 种亚型，分别为 Th1、Th2、Th17 和 Th22[2]。Th22 是一个CD4+T 细胞亚群，其特征是产生明显的效应细胞因子，即 IL-22，TNF-α 和 IL-13 的独特轮廓，而不是 IL-17A[3]。这些效应因子在炎症性疾病及自身免疫性疾病中占重要地位，因此在类风湿性关节、银屑病、扁平苔藓等疾病的发病中都有重要作用。而近年来 Th22 细胞已成为研究的热点。

2 Th22 细胞相关因子与扁平苔藓

2.1 IL-22 的结构及作用

白介素（IL）-22 是 IL-10 细胞因子家族成员，在炎症过程中对组织反应的调节起关键作用，最初于2000 年从用IL-9 刺激的小鼠T 细胞系中发现，此后在这方面取得了巨大进展[4-5]。IL-22 可以由先天性和适应性免疫系统的许多不同类型的淋巴细胞产生，尽管最初确定是由CD4 + T 细胞产生的，但现在已经认识到IL-22 是由许多类型细胞产生的，包括γδT 细胞，NK 细胞，iNKT 细胞，LTi 细胞和 ILC3[6-7]。但 Th22 细胞是主要分泌IL-22 的细胞群体，Th22 细胞可通过其分泌的细胞因子（IL-22 和TNF-α）来促进中性粒细胞的动员和活化，从而在银屑病、Graves 病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病和感染性疾病中起到重要调节作用[8-9]。

2.2 IL-22 与扁平苔藓

LP 是一种临床上比较常见的慢性炎症性疾病，呈慢性或亚急性进程，其病因和发病机制尚无定论。其特征性的病理改变为基底细胞液化变性及真皮上部以淋巴细胞为主的带状浸润。当前对IL-22 在扁平苔藓中的作用机制尚未成熟，仅是初步的研究。朱珊珊[10]等人用免疫组化检测得出，在扁平苔藓皮损中IL-22主要表达于表皮全层的角质形成细胞和真皮浅层浸润的淋巴细胞胞质，在正常皮肤中IL-22 主要表达于基底层附近的角质形成细胞，IL-22 在扁平苔藓皮损的表达水平明显高于正常皮肤。表明IL-22 可能参与扁平苔藓的发病机制。陈军[11]等用免疫组织化学法研究结果显示，IL-22 和IL-23 在扁平苔藓中高表达，进一步研究了IL-22 和IL-23 在口腔扁平苔藓（OLP）中的表达高于皮肤LP。表明IL-22 的高表达可能在LP的发病机理中起关键作用，而且IL-22 和IL-23 在口腔LP 中的表达高于皮肤 LP，这可能与Th22 细胞是口腔粘膜宿主防御口腔微生物和组织抗原的重要成分有关。这些研究结果显示，IL-22 可能参与了扁平苔藓的发病过程。

2.3 IL-22/TNF-α 通路与扁平苔藓

IL-22 由 Th17，ILC 产生，特别是由 Th22 细胞产生；而TNF-α 和IL-6 等炎性细胞因子可促使Th22 细胞 产生 IL-22[12]。IL-22 与 其 由 IL-22R1 和 IL-10R2组成的异二聚体受体复合物结合，可激活转录激活子（JAK-STAT）信号通路[13]。Janus 激酶（JAKs）是由四个蛋白质家族组成：JAK1，JAK2，JAK3 和非受体蛋白酪氨酸激酶 2（TYK2）[14]。其中 JAK3 和 TYK2 的突变是免疫缺陷的已知原因，JAK2 和STAT3 的多态性则导致一系列自身免疫疾病，包括炎症性肠病，银屑病，扁平苔藓和白塞氏病等[15]。而JAK-STAT 信号通路可导致JAK1 和TYK2 的活化，同时JAK1 和TYK2可以依次触发STAT1、STAT3 和STAT5 的磷酸化[16]。STAT3 参与介导 TNFα 和 IL-22/IL-24 在皮肤炎症中的协同作用[17]。致力于 Th1 谱系，IFN-γ 和 T-bet 的表达需要STAT1 和STAT4 依赖性机制来诱导[18]。研究表明，JAK-STAT 信号通路与炎症和自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎，银屑病和炎症性肠病）的发病机理有关，许多涉及自身免疫和炎性疾病发病机制的细胞因子都使用JAK 和STAT 来转导细胞内信号[19]。

也有研究发现，Notch 信号也可以通过刺激AhR来增进CD4+T 细胞来分泌IL-22 的能力，加强对炎症应答免疫系统的控制作用[20]。而LP 的特征在于T 细胞介导的免疫反应，是一种可能基于免疫病因的慢性炎症性皮肤病。因此IL-22 和TNF-α 的信号通路可能参与了扁平苔藓的发病机理，为扁平苔藓的进一步发展提供了新的理论基础。

2.4 TNF-α 的结构及作用

自从1980 年代中期发现并鉴定出肿瘤坏死因子以来，新技术使得TNF 基因的分离和克隆得以进一步表征，并且TNF 成为许多研究的主题[21]。TNF 为一种炎性细胞因子，根据其来源和结构不同分为两种类型，即 TNF-α 和 TNF-β[22]。TNF-α 是 TNF / TNFR 细胞因子家族的成员，是一种涉及多种人类疾病的细胞间通讯分子[23]。TNF-α 分子量是 17ku，由 157 个氨基酸残基组成[24]。TNF-α 主要是由活化的单核- 巨噬细胞产生，抗原刺激的T 细胞、活化的NK 细胞和肥大细胞可分泌肿瘤坏死因子α，血管内皮细胞在一定条件下也具有产生和释放肿瘤坏死因子α 的能力[25]。TNF-α 受体有两种 -TNFR1(55KD) 和 TNFR2(75KD)，均为糖蛋白，其中TNFR1 介导了大部分TNF 的生物学功能[26]。TNF-α 是一种有效的免疫调节剂和促炎性细胞因子，在宿主防御中起关键作用，已被发现在多种炎性或自身免疫性疾病的发病机理中起作用，例如口腔扁平苔藓（OLP）病变的发病机制有关的免疫调节反应[27-28]。因而我们可以推测，TNF-α 可能在扁平苔藓的生理和病理学中起主要作用。

2.5 TNF-α 与扁平苔藓

TNF 超家族蛋白是一个具有多生物学效应的细胞因子，其中 TNF-α 能增加 IL-1、IL-6、粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、白血病抑制因子（LIF）、转化生长因子（TGF）、白三烯 B4（LTB4）、前列腺素E2（PGE2）的合成及一些黏附分子（E-selectin，ICAM-1，VCAM-1）的表达[29]。当 TNF-α 与 TNFR-1结合后能激活多条炎症通路，其中包括核转录因子-kB（NF-kB）通路，促进炎性细胞的募集和激活，引起多种细胞因子、趋化因子及黏附分子表达剧增，从而加重炎症反应[30]。而TNF-α、IL-8 以及IL-2 属于生物活性中主要的细胞因子，能够直接体现患者机体炎症反应，同时具有调节免疫应答[31]。TNF-α 在宿主对感染的免疫应答、血管生成诱导、组织修复和再生、增殖调节和组织分化等方面发挥重要作用[32]。鉴于TNF-α 所具有的广泛生物活性，可能在银屑病、慢性盘状红斑狼疮及扁平苔藓等炎症反应类疾病的慢性炎症反应中扮演非常重要的角色。

苏春志[33]等人研究得出，TNF-α 和 IL-6 在 LP皮损组织中的表达均高于在正常皮肤中的表达，且二者在 LP 皮损处的表达水平呈正相关。此外，王冲，白莉[34]采用免疫组织化学技术得出同样的结论。Erdem等研究也发现LP 患者比正常人血清中的TNF-a 的水平高，认为它可能在的发病机制中起重要作用[35]。同样，在使用人TNF-α 酶联免疫吸附测定（ELISA）测试试剂盒，测量LP 患者TNF-α 血清水平的研究中，结果表明LP 患者组的平均血清TNF-α 水平显著高于对照组，其可能对扁平苔藓是一种简单有效的预测因子[36]。通过上述资料表明，TNF-α 在LP 炎症反应的发生和发展中可能起到重要作用，而这对 LP 发病机制的进一步研究及对治疗方案的制定有重要意义。

3 小结

LP 发病的免疫机制原因尚不明确，有众多因素参与，Th22 细胞及其相关因子的研究，成为近年来越来越多学者的焦点，这些研究证明Th22 细胞相关因子如IL-22、IL-13、TNF-α 等都在 LP 的发病中占据重要地位。但目前LP 的发病机制具体原因仍不清楚，仍然需要我们进一步的探索，为其临床的治疗提供更多理论依据。