脓毒血症的诊疗研究进展

李小楠，徐喜媛

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古包钢医院呼吸与危重症医学科，内蒙古 包头）

0 引言

脓毒血定义为宿主对感染的反应失调所致威胁生命的器官功能障碍。2017年全世界记录了约4890万例脓毒血症事件，其中死亡1100万例死亡，占全球死亡总数的19.7%。全球各地发病率存在差异，其中以在撒哈拉以南的非洲，大洋洲，南亚，东亚和东南亚的发病率及死亡率最高[1]。近年来随着抗生素广泛应用，致病菌耐药率不断攀升，这给临床治疗带来了巨大的挑战。人类迫切需要一种更有效的新的治疗手段出现。

1 脓毒血症诊断

脓毒血症即感染+SOFA序贯器官衰竭( SOFA) 评分 ≥2分。虽然该定义运用广泛，但其对临床上早期的脓毒血症的诊断准确性欠佳，容易漏诊（特别是早期脓毒血症），当后期发现时，已经错过最佳治疗时期，这对临床上医疗开展是一种严峻挑战。如何快速准确诊断脓毒症仍有待进一步研究。传统的脓毒症标志物，例如总白细胞计数，中性粒细胞计数和C反应蛋白，虽然敏感性较高但缺乏特异性，而且无法区分非感染或感染引起的炎症反应。临床上常用的血培养诊断虽然特异性高，但敏感性第低，耗时较长，可能延误治疗。因此如何早期快速准确诊断将显得格外有意义。随着人们对脓毒血症研究的深入，人们发现生物标志物可运用于脓毒症患者的早期识别，特别是降钙素原等生物标志物，即可用于早期诊断也可用于鉴别细菌感染患者[2]。这为脓毒症早期诊断提供了希望。人们发现肾上腺髓质素原可用于脓毒症患者的早期诊断，评估病情及预后[3]。Kofoed等人发现六个生物标志物（sUPAR，在髓样细胞上表达的可溶性触发受体[sTREM]-1，巨噬细胞迁移抑制因子，c-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）水平，降钙素原(procaicltonin,PCT）和中性粒细胞计数）在脓毒血症具有高度敏感性[4]。脓毒血症相关生物标志物的发现为我们如何快速诊断提供了一些理论支持。

2 脓毒血症发病机制及各脏器损伤机制

脓毒血症发病机制主要是免疫异常和细胞功能受损。而细胞功能损伤则包括线粒体功能障碍和细胞凋亡[5]。研究发现肺微血管系统是脓毒症诱发的器官功能障碍的常见部位。它引起的器官损伤通常与小血管微血栓形成有关，其关键是内皮细胞反应。同时研究也发缺现氧是脓毒血症一个的器官功能障碍特性。脓毒症因缺氧极易导致微血栓形成，而血栓形成会再次造成机体缺氧。所以脓毒血症期间低氧既是微血栓形成的结果又是原因，因此如何纠正机体缺氧对治疗脓毒血症具有重要意义[6]。脓毒血症患者常伴有心脏功能障碍。研究发现：Toll样受体4、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha,TNFα）、IL-6、NO、硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）、高迁移率族蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB1）均参与对心脏功能损伤，而N端pro B型利尿钠肽（NT-pro-BNP）和心肌肌钙蛋白T（human cardiac troponin, hs-cTNT）都与败血性休克的形成（伴或不伴有败血性心肌病）高度相关[7]。在脓毒血症患者研究治疗中人们发现患者血液处于高凝状态极易发生弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation，DIC)，而HMGB1、裂解游离的DNA、组蛋白、IL-1，IL-6，TNF-α，弹性蛋白酶，组织蛋白酶G和补体系统蛋白，活化嗜中性粒细胞和粒细胞等释放颗粒的蛋白均参与DIC的形成,这些因子在脓毒症的高凝状及DIC的发生发展中都发挥着重要作用[8]。脓毒症常伴随着肝功能障碍，其诊断标准为胆红素浓度增加＞2mg/dL和国际标准化比(International Normalized Ratio，INR)＞1.5。其发病机制为血液动力学、细胞、分子、免疫学改变导致严重肝细胞缺氧所致[9]。脓毒血症常伴有急性肾损伤，其发生机制为局部肾小管周围血流不足和肾小管上皮细胞氧化应激，脓毒血症诱导的AKI发生的基本病理生理机制可能是微血管功能障碍，炎症以及对炎症损伤的代谢反应[10]。

3 脓毒血症治疗

脓毒血症治疗首要目标是恢复和维持充足的氧气输送至细胞。当前对脓毒症的治疗旨在通过快速控制感染，维持血液动力学稳定，提供器官支持（如果可能）来限制器官功能障碍的发展，以确保器官功能的快速恢复[11]。脓毒血症治疗分为以下：

3.1 液体复苏治疗

脓毒症早期很快会发展到休克状态，因此液体复苏治疗显得至关重要。近期阿根廷一项研究显示脓毒症休克患者在前3小时内以30mL/kg液体剂量治疗可明显降低死亡率[12]。西班牙研究发现人工胶体复苏的效果比晶体欠佳，其差别在肾功能不全的患者中表现的尤为突出。盐溶液和平衡的晶体液相结合治疗能使患者有更好的预后。而白蛋白仅限用于需要大量液体复苏的患者[3,13]。

3.2 血管活性药物的治疗

患者经过充分的液体复苏后 治疗效果仍很差时, 则需要应用血管收缩药物。研究发现早期及时使用去甲肾上腺素可更快地控制平均动脉压，同时改善患者预后[14]。但近期研究显示血管加压素对脓毒症休克及28天死亡率无影响[15]。因此合理利用血管活性药物是治疗脓毒症休克的关键环节。

3.3 抗感染治疗

对于严重的脓毒症，应尽早开始正确的抗生素治疗（即60分钟内）。但没有确切证据表明早期抗生素治疗对单纯性脓毒症的益处。对于疑似脓毒血症者运用广谱的抗菌治疗,以及对确诊过度使用和/或滥用抗菌药物可能会导致多重耐药菌产生。因此如何快速准确诊断以及科学有效选择抗生素治疗显得至关重要[16]。

3.4 免疫疗法

目前脓毒症的免疫调节治疗是一个新的研究热点，其重点在于快速恢复体内免疫平衡，并逆转与死亡相关的免疫系统功能障碍[17]。但是最近报道在疑似或者确诊的脓毒症新生儿治疗中，其对患儿的死亡率或住院时间并不存在显著影响[18]。这样的结果令人深思，免疫疗法是否确切有效有待进一步考究。

3.5 血液净化和肾脏替代治疗

脓毒血症极易导致急性肾损伤（acute kidney injury,AKT），而AKT预防则基于脓毒血症的治疗和早期液体复苏。这种复苏依赖于对液体和血管活性药物的明智使用。但近期证据表明，含淀粉的液体具有肾毒性，并会降低肾功能，富含氯化物的液体也可能对肾脏功能产生不利影响。因此有时扩容和药物使用应当慎重，当患者给以充分扩容及使用血管活性药物，肾功能仍不能满足机体代谢需求时，血液净化和肾脏替代疗法（renal replacement therapy,RRT）就成为快速控制体内炎症风暴必要治疗[19]。脓毒症导致的AKT通过体外血液净化,可有效去除体内内毒素，同时可能控制血浆细胞因子相关的免疫系统功能失调（已知可诱发器官功能障碍），可以明显改善脓毒血症患者的预后，降低患者28天及整体死亡率[20]。

3.6 抗凝防栓治疗

脓毒血症经常引发DIC,抗凝治疗就显得格外重要，研究发现重症急性胰腺炎的并发的脓毒血症患者采用抗凝治疗可以明显改善预后,并且对免疫功能可能有益[21]。但最近日本研究发现常规抗凝治疗在脓毒血症诱导的DIC中效果并不明确[22]。因此抗凝治疗对脓毒症疗效仍有待进一步探讨。

3.7 机械通气（mechanical ventilation,MV）及其镇静治疗

严重的脓毒症极易导致呼吸衰竭，而治疗呼吸衰竭则需要机械通气辅助治疗。但长时间机械通气必然导致呼吸肌损伤，而最近研究表明及机械通气可导致肺部的IL-6和TNF-α明显增加，表明MV对脓毒血症中肺可能有损伤的[23]。因此机械通气运用于脓毒血症治疗是否恰当以及如何运用都有待研究商榷。右旋美托咪（Dexmedetomidine，DEX），一个α2肾上腺素能受体激动剂，在具有抗焦虑，镇静和止痛效果。研究发现DEX可减少脓毒症模型中脓毒症引起的损伤和细胞凋亡，同时发现其对肝、脾，肺和肾脏具有保护作用[24]。但镇静剂往往具有抑制呼吸等副作用，因此选择使用镇静剂时，应当全面评估患者，合理使用镇静剂。

3.8 血糖控制

研究表明血糖控制在4.4～6.1 mmol/L的脓毒症患者的凝血功能和短期生存率都得到了明显改善[25]。最新研究表明糖尿病脓毒症患者的血糖水平与死亡率之间均呈U型关系，而与他们的糖尿病状态无关[26]。因此治疗过程中应当重视患者血糖管理。

3.9 干细胞在脓毒血症治疗研究

脓毒血症早期特征是高炎症性免疫反应，而后期往往由于免疫抑制而变得复杂，目前脓毒症治疗效果欠佳，而干细胞作为治疗脓毒症的潜在治疗剂引起科研人员的广泛关注[27]。临床研究发现间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)具有抗微生物特性，同时可以有效治疗脓毒症引起的器官衰竭[28]。国外研究发现单次输注300万细胞/ kg的异基因间充质干细胞/基质细胞不会加剧脓毒症性休克患者血浆中细胞因子水平的升高，这从一定程度上说明了干细胞治疗脓毒的安全性[29]。国外动物实验发现MSC及其产生的细胞外囊泡通过上调IL-10的产生，从而促进脓毒症小鼠模型中抑制细胞因子释放入体循环发挥抗炎作用[30]。研究表明：人脐带间充质干细胞外泌体（Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Exosomes，hucMSC-Ex）通 过 上 调miR-146b水平降低IRAK1表达，从而导致NF-κB活性被抑制，并最终减轻脓毒血症相关AKI的表达，改善脓毒血症小鼠的存活率。因此HucMSC-Ex可能成为减少脓毒症相关AKI的新型治疗剂[31]。人们发现大鼠脂肪间充质干细胞（adiposederived mesenchymal stem cells，ADMSC）通过分泌可溶性肿瘤坏死因子受体-1（soluble tumour necrosis factor receptor 1s，TNFR1），可减轻脓毒症大鼠的肝损伤和炎症反应，并增加了的存活率[32]。人类非限制性体细胞（human unrestricted somatic stem cells，USSC）通过促进IL-10的表达可显着提高患有急性肺损伤（acute lung injury，ALI）的小鼠的存活率。因此，USSC可能是通过抗炎潜能治疗脓毒血症的合适治疗方法[33]。干细胞治疗脓毒血症展现出各种优点，但遗憾的是其作用机制及安全性有待进一步研究。

4 展望

脓毒血症是严重威胁人类健康的常见病，多发病。尽管已进行了数十年的研究，但其作用机制并不完全明朗，这给如何快速诊断该病带来巨大困难。目前针对脓毒症治疗虽然方法很多，但疗效差。干细胞作为一种新的治疗方式，具有其独特疗效。给治疗脓毒症带来新的曙光。但其作用机制的不明朗。如何快速诊断及更有效治疗脓毒症仍面临诸多困难，仍需要我们不断深入研究。