乳腺癌相关多原发癌的研究进展

许陶，田甜

（重庆医科大学附属永川医院乳甲疝血管科，重庆）

0 引言

乳腺癌作为高发的女性肿瘤之一，其发病人数逐年上升，在过去十年的数据中，女性高发的前三种恶性肿瘤主要是乳腺癌、肺癌和结直肠癌，这三种癌症占所有新诊断病例的一半；而其中乳腺癌就占女性全部新发肿瘤的30%[1]。中国和世界人口的粗死亡率分别为8.65‰、6.56‰，按地理区域划分的死亡率与发病率有具有相似的特点，而随着乳腺癌人数逐年增加，在城市女性恶性肿瘤患者中其患病人数排名第一[2]。2018年，中国妇女因乳腺癌而死亡的患者约为4.8万。

随着对乳腺癌患者系统筛查的加强，从而能够更早诊断、更好地获得护理以及治疗，乳腺癌患者的死亡率得到了明显的下降，0～Ⅰ期病人的5 年总生存率可达94%[3]。乳腺癌患者生存期的延长，同时也使得随之而来的其他癌症的发病几率增加。而同一患者其相同或不同器官或组织发生的2个或2个以上的不同的原发癌，我们称之为多原发癌（multiple primary cancers，MPCs），其诊断标准我们一般按照1932 年Warren 等的MPCs的诊断标准，在临床工作中，该标准也仍被我们广泛使用，具体是指：①各个肿瘤其病理结果均为恶性；②肿瘤之间形态及部位各不相同；③应排除其他恶性肿瘤复发和/或转移的可能。按其前后发病间隔时间分类，间隔时间不足6个月为同时性，反之为异时性[4]。

1 发病率

多原发癌的概念是由近现代外科之父Billroth于1889年第一次提出，自提出以后也陆续引起了人们的关注，而直到20世纪后期，相关报道才逐渐增多，且各方报道的发病率差异较大，这可能与检查水平的差异与病例的漏检有关。而有研究表明，多原发癌的好发部位常常在在成对器官比较常见，尤其以乳腺、胃肠道、泌尿道、呼吸道比较常见[5]。一篇最新的Meta分析提出，女性患者在患乳腺癌后，其患第二原发癌的概率较普通人群高17%，而年轻女性的MPCs的患病率还在继续升高[4]。在另外一项以年龄分组的研究中，≥50岁的乳腺癌患者中，其再原发其他恶性肿瘤的发病率要低于＜50岁的乳腺癌患者[6]，当然也不能排除年轻患者较年老患者其更加重视随访复查的原因。而在国外，有报道称乳腺癌患者再发恶性肿瘤的发生率可能会在0.3%-9%[7]，国内有研究报道乳腺癌MPCs的发病率为2.6%与韩国报道的11.7%有明显差异，可能与研究对象的失访与临床数据的丢失有关，但两者都明显提出乳腺癌患者其MPCs最常见的肿瘤分别为甲状腺癌与妇科系统癌症[8,9]。而在多原发癌中常见的为双重癌（同时或先后发生两个独立的原发癌），当然也有3个及以上的报道[10]。

2 发病部位及其影响因素

乳腺癌幸存者较之一般人群，他们患MPCs的风险度更大，而MPCs的一个最广为人所知的发生机制就是“区域癌化”，如今对于相关机制研究的深入，我们对其概念也更加完善，而其机制主要指：在外界的致癌因素下，区域的基因发生异常改变，从而导致相应区域的癌前病变风险增高，而在乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌等中，这种现象已经得到了解释[11]，其风险增加原因也是多因素的，可能包括遗传易感性，环境因素，自身因素，内分泌因素，基因与环境的相互作用，相同的生活方式(如吸烟或饮酒过度)，肥胖以及与乳腺癌的各种治疗(如放化疗）[12]。既往多中心研究发现乳腺癌患者其MPCs的常见部位有乳腺、甲状腺、肺、子宫内膜、卵巢、肾、骨、非黑色素瘤、淋巴瘤、白血病等[13]。（1）基因和遗传因素：例如：李-佛美尼综合症(Li-Fraumeni syndrome，LFS)就是由于p53抑癌基因的缺失，从而具有多重癌的表现，其常见发病部位就有乳腺、软骨、胃、肾上腺等部位。PTEN基因的突变可造成Cowden综合征(Cowden’s syndrome)又称多发性错构瘤综合征，其常合并甲状腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌[14,15]。而与乳腺癌发病相关的易感基因BRCA1/2的突变可能引起卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌发病率的升高，而Her-2不仅可能在乳腺癌中高表达，在胃肠道癌症中也有高表达[16]。在绝经前(＜45岁)患乳腺癌的妇女患卵巢癌风险更高，因为BRCA1和BRCA2突变通常会在年轻时导致乳腺癌，从而增加这两种癌症的风险[4,17,18]。而MPCs的多个病变是否也是由于同一基因突变所致，针对相应的基因进行相应的治疗，是否对于多个病灶具有同样的治疗效果，还应当进行针对性的研究。（2）内分泌因素：其中甲状腺癌风险增加的原因可能是：乳腺癌妇女其癌细胞中存在内源性的钠碘转运体，这种转运体主要见于甲状腺，碘和甲状腺激素可分别激活相应的通路而对甲状腺癌和乳腺癌的发生起到一定的作用[19]。而甲状腺激素受体的突变会通过两种方式，分别是catenin通路及激活PI3K促使小鼠甲状腺癌的形成，甲状腺激素受体的表达下降及突变在肝癌及乳腺癌中非常常见[20]，而在甲状腺癌癌细胞中的雌激素（estrogen，ER）、孕激素 (progestogen, PR) 表达也有明显升高，表明其发生发展受到激素的调控[21]，这些激素的变化都可能与甲状腺癌的形成具有一定联系。对于大多数癌症部位，癌症风险随着年龄的增长而降低，但子宫内膜癌除外，绝经后妇女(年龄＞56岁)子宫内膜癌的风险高于绝经前妇女，可能是由于内分泌治疗造成的。他莫昔芬的使用不单会增加子宫内膜病变的风险，而且服用他莫昔芬超过2年的患者其患子宫内膜癌的风险还增加了2.3倍[22]。而绝经前和绝经后妇女的口腔和咽部、黑色素瘤和肾脏的患病风险差别不大[17]。（3）放疗及化疗：临床工作中，放射治疗主要以光子治疗为主，而在放疗过程中，不仅对肿瘤组织进行照射，同时肿瘤周围正常组织也会受到大量的照射，Masoud等[23]通过对大鼠肺组织照射，从而对其产生损伤，使癌症幸存者的原发肺癌的发生率增加。放疗总体上影响的多原发癌主要涉及肺癌，食道癌和软组织肉瘤，这些暴露的部位，因为距离放疗辐射区较近，而接受了放疗的患者的多原发癌主要涉及甲状腺、肺、食道及放疗区域周围结缔组织，进一步证实这些癌症的发生可能与放疗暴露有关[24,25]，如今质子放射治疗快速发展，其独特的“布拉格峰”特性，使得其质子对肿瘤组织的杀伤性最优先，在照射肿瘤组织前后正常组织所受剂量明显减少，减轻对肿瘤周围正常组织的损害，极大减小了MPCs的风险[26]，虽然如今质子技术还在研究阶段，但相信其未来发展可以有效降低放疗所带来的MPCs的发生率；化疗可能增加血液系统方面的恶性肿瘤的发病率如淋巴瘤、白血病[27]；Shenolikar等[28]进行的研究发现：乳腺癌患者白血病发病率的增加与DNA损伤方案使用的持续时间有关，这些方案包括烷基化剂、抗代谢药物、铂类药物、拓扑异构酶抑制剂。在Wei等[29]的研究表明，化疗药物如蒽环类、阿霉素类、紫杉醇类本身对机体有一定的致癌作用，再加上化疗过程中激素的使用对机体免疫力的抑制作用，使人体免疫力下降，使得化疗患者较普通人除血液系统肿瘤外其他MPCs的发病率更高，化疗药物在乳腺癌的综合治疗中无法被替代，在临床工作中应当谨慎使用，避免大剂量使用；年轻患者更易接受放化疗，因此对于MPCs风险与放化疗的受益应当权衡。（4）自身及环境因素主要是：免疫力下降、精神过度紧张、肥胖、吸烟、饮酒、久坐以及城市工业化、职业、环境污染等都是诱癌因素，而吸烟所致的癌症除肺癌外，还可能引起乳腺癌，膀胱癌、结肠癌等肿瘤，而吸烟相关的MPCs，在绝对风险上可达35%，其中有研究表明，初发乳腺癌，戒烟以后可以推迟MPCs的患病时间，延长总生存期[30]，而肥胖及酗酒的患者再发癌症的几率同样比普通患者更高，减肥之后上述风险均有明显的下降[29]，但这些因素的相互作用是否确实导致多原发癌的发生，还应当结合遗传及第一原发癌治疗风险相考虑。

3 诊断

关于MPCs的诊断，各方的依据可能也有不同，但多数学者比较赞同Warren[4]等提出的多原发癌的诊断标准，至今该标准也被广泛使用。但也有学者强调肿瘤发病部位必须为不同器官或组织，并且一个或一对器官或组织中只应识别出一个肿瘤，除非组织学不同。而对于即便涉及多个部位或器官的血液系统恶性肿瘤及卡波西肉瘤，只能算作一种。而根据是否具有相同病理组织形态，淋巴结是否有区域性转移并不能完全鉴别是否为原发癌或是转移癌与复发，一名患者同时或异时发生多个恶性肿瘤，因肿瘤细胞在转移过程或者在经过针对性治疗后，产生变异和/或首发癌其病理表现同样也可能产生变异，考虑相关变异的可能性，仅仅通过其病理及形态特征来判断是否为原发癌或转移癌比较困难。而有最新研究表明，18FDG PET/CT如今在多发肿瘤部位的诊断与鉴别诊断中具有很高价值，而多原发肿瘤在18FDG PET/CT中的表现也有其特点，在与常规的影像学检查相比更容易发现原发肿瘤，特别是针对远处转移与原发肿瘤的诊断[31]。而随着分子生物学的发展，有研究发现肿瘤患者血液中循环DNA的含量明显高于普通人群，循环DNA在新肿瘤标志物的领域产生的作用已逐步成为热点，在肿瘤患者的血液中检测的DNA突变，光谱结果发现与原发肿瘤相同[32]。而国内研究者认为通过检测外周血有核细胞DNA损伤程度，从而有利于肺MPCs与转移癌相鉴别[33]。这些新的发展方向，对于乳腺癌患者MPCs的诊断，也具有重要参考意义。

4 治疗与预后

而首发乳腺癌之后的5年内其第二原发癌的发病率都很高，因此，MPCs极易与转移癌、复发癌相混淆。而由于对MPCs的误诊、漏诊，产生错误的治疗方案及病情评估，因此会给患者的治疗带来不利的影响。而临床工作中常有将多原发癌误诊为转移癌和/或复发癌。而有关研究表明，MPCs合理的诊断及治疗，其预后比之单一原发癌也不会太差[34]。而MPCs的治疗与转移或复发癌的治疗策略是完全不同的，一旦确诊为多原发恶性肿瘤，不管其是第二、第三或第四原发癌，都应按照首发癌来治疗，针对不同的原发癌以根治性治疗为主，其相关治疗策略也应按照相关首发癌来制定。如果为同时性MPCs，能同时手术治疗则选择手术，反之，则应该选择两者兼顾或以恶性程度较高者为主。若病灶局限或单一，则应当尽量全部完整切除癌灶。若无法切除，则应考虑其他相应的全身治疗：如免疫化学治疗、靶向治疗、放疗等综合性治疗，当然同样也应当考虑药物的毒性作用所带来的影响，避免药物的累积效应。在≤5年内，尽管分期较低乳腺癌的MPCs患者所占比例较高，但MPCs患者年龄更大，生存率明显更差[35]。而对于MPCs 患者其预后与原发肿瘤的个数无关，仅仅与MPCs中恶性程度最高的肿瘤有关。即便有多个原发癌，也可能比单一乳腺癌患者复发或转移总生存期长。而对于同时性与异时性的MPCs，两者预后显著不同，有报道称10年生存率前者可达40.1%，后者为75.2%，异时性MPCs患者其各个原发癌间隔时间越长，预后越好，其中间隔1年内的MPCs预后最差，而间隔5年以上，其预后最好[36]。MPCSs患者的个体化差异较大，具体情况应当根据患者实际情况及个体因素考虑，综合考虑患者肿瘤分期分化，进展程度，选择有效的治疗手段，而其预后也与患者的年龄、肿瘤间隔时间、病灶的部位及肿瘤分期、肿瘤进展速度、治疗情况等多因素相关。

5 小结

随着乳腺癌诊断治疗技术的不断提高，患者的存活时间更久，同时并发MPCs的几率增加。虽然一些治疗因素可能会带来患第二原发肿瘤的风险，但也没有证据表明需要改变治疗方案。而随着社会科技的进步，新治疗技术的升级，通过精准治疗，从而减少在癌症治疗中所带来的副作用。而在生活中，通过改善自身不良的饮食作息习惯，戒烟限酒，合理运动，提高自身免疫力，对于减少乳腺癌生存者患多原发癌的风险也是具有积极作用的。在诊断过程中，对于一个肿瘤无法解释的情况，我们也应当考虑合并其他原发癌的可能性。特别是作为乳腺癌患者，其是MPCs的高危因素，不单单需关注乳腺癌本身的复发及转移，还应该主动关注再发其他恶性肿瘤的可能性。而在我国国内，启动了针对农村女性的“两癌”筛查项目，尽早诊断出MPCs，从而能够早治疗，延长了患者的生存期。如今美国国立综合癌症网络与美国癌症协会网站也会定期更新关于第二原发癌的筛查、危险因素、治疗及预防的指南及共识，通过提出相应的，更加完善的，针对乳腺癌相关多原发癌的诊疗规范，让乳腺癌患者提高对多原发癌的认识，让其能够尽早筛查，诊断，治疗，从而提高生存率，对减轻国家经济负担具有重要作用。