子宫颈恶性肿瘤相关基因的研究进展

贾颖娜

（苏州市立医院东区妇产科，江苏 苏州）

0 引言

子宫颈恶性肿瘤是女性中仅次于乳腺癌发病的恶性肿瘤，以子宫颈鳞状细胞癌最为常见，约70%-80%，次之为腺癌，其他类型并不常见[1]。在中国，宫颈癌的发生率及死亡率仍较高。现已明确的研究表明，高危型人乳头瘤病毒感染，特别是16、18 型别的感染是造成宫颈恶性生物学表型的明确致病因素[2]，随着宫颈癌疫苗的产生及上市，对于宫颈癌的预防及发病率的影响有着重要的意义。有研究表明，确实存在非HPV 感染的宫颈恶性肿瘤，提示除HPV 感染外，还存在其他因素参与宫颈癌的发生[3]。宫颈癌的发生过程是多因素、多基因共同作用的结果，其中一些基因的突变、抑癌基因的失活、原癌基因的激活等因素引起信号分子通路异常改变，这些变化过程即宫颈癌发生、发展的生物学基础，如C-MYC、PTEN、microRNAs、HuR、PP32 等因子[4]，因此筛选出高灵敏性、高特异性的相关基因，从分子水平上研究宫颈癌的恶性生物学行为，对于宫颈癌的早期诊断、治疗、评估预后、制定相关化疗方案及推动基因靶向治疗有着重大的意义，本文就近年来宫颈癌中研究热门相关基因做一综述。

1 原癌基因

1.1 HPV16 型E6、E7 基因，高危型HPV 感染是宫颈病变及宫颈癌发生的必要条件，99.7% 的宫颈癌患者中可以检测到HPV 感染的存在，50%以上的患者可以检测到HPV16感染[5]。HPV 是种DNA 病毒，可以在鳞状上皮细胞的细胞核内复制，HPV16 型E6、E7 基因表达的E6、E7 蛋白通过宿主p53 蛋白和pRb 结合,使p53 和pRb 蛋白失活,引起细胞周期调控失控而发生永生,从而导致宫颈上皮细胞的恶性增生[6]。有研究对宫颈病变中HPV16 基因进行测序发现，HPV16 型E6、E7 基因变异与宫颈病变的进展存在相关性[7]。HPV 疫苗已经在临床中开始应用，但其作为预防性疫苗并没有治疗性作用，意味着对于已经感染的患者并无功效，对于HPV 治疗来说，E6 和E7 蛋白可以作为一个突破口，作为治疗疫苗的候选抗原。

1.2 C-MYC 是真核细胞mRNA 翻译起始过程中的转录调控蛋白，作为原癌基因参与许多生物学功能，可以促进或者抑制靶基因的转录发挥作用，可以激活细胞周期蛋白，从而促进细胞增殖及恶性转化，也可以抑制一些生长基因表达，解除对细胞永生化的限制[8]，因此在细胞增殖和恶性转化中起着关键作用。在宫颈癌中C-MYC 基因常扩增并过表达状态与宫颈癌的发生发展密切相关[9]。有研究表明，C-MYC 蛋白在宫颈癌组织表达水平高于正常宫颈组织，在高临床分期及低分化的宫颈癌中阳性率更高，提示该蛋白的表达对于宫颈癌的恶性生物表型起着至关重要的作用，并随着宫颈癌的进展，表达增加，促进宫颈癌的恶性生物学行为[10]。

2 抑癌基因

2.1PTEN 基因名为磷酸酶及张力蛋白同源基因，位于第10 号染色体，具有双特异性磷酸酶活性，是一种抑癌基因。相关研究发现，其在多种恶性肿瘤组织中表达下调[11-13]。PTEN 基因编码的PTEN 蛋白可以调节细胞生长周期、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长、侵袭、转移等作用，还可以参与生成血管，抑制肿瘤生长，对细胞中的信号因子产生广泛作用[14]。有研究表明，PTEN 基因在宫颈癌中的表达与宫颈癌的组织学分级、临床分期、浸润深度、淋巴结转移相关，与年龄及肿瘤大小无关，宫颈癌转移与PTEN 基因受抑制有一定的关联性[15]，提示PTEN 基因表达缺失可能是宫颈癌发生的重要事件，与其关系密切，但其在宫颈癌中是单独事件还是与其他因子共同作用，及其中具体的机制如何发挥作用还需要进一步的实验去揭示。

2.2microRNAs(miRNAs)微小RNA 是一类内源性非编码蛋白的、长度约为18-25 个核苷酸的小RNA,在转录后水平调控靶肿瘤基因的表达[16]，从而在肿瘤发生发展中起着重要作用。microRNA 主要定位在人类l、14、17、19 号和X 染色体上, 在染色体中集中分布于3’非转录区(3’UTR)、内含子、外显子、基因间区域以及非蛋白编码区[17]。在宫颈癌中，大多数microRNA 位于内涵子区域，少量分布于3’UTR，随着对宫颈癌发病机制的进一步研究，发现miRNAs 在宫颈癌中表达异常，在宫颈癌的发生及发展过程中发挥抑癌作用，与靶基因3’UTR 结合，抑制mRNA 翻译抑制，调控靶基因表达，影响宫颈癌细胞增殖、迁移、凋亡、细胞能量代谢等过程[18-20]。与正常宫颈组织中的miRNAs相比，宫颈癌组织中下调miRNAs 可以影响众多肿瘤相关靶基因的表达[21]，从而影响宫颈癌细胞的增殖、迁移，抑制癌细胞的凋亡，因此，进一步挖掘miRNAs 影响的靶基因有助于深入了解miRNAs 在宫颈癌中发挥的作用。

3 小结

宫颈癌的发生发展是伴随着多种基因激活、失活、外界各种因素参与的综合复杂的过程，目前的治疗方式还是以手术及放化疗为主[22,23]，而放化疗对于肿瘤细胞及正常组织细胞均有杀伤作用，故如何精准的靶向治疗，就需要研究宫颈癌的发病机制及在疾病进展中相关基因如何发挥作用，信号通路如何运行，随着分子生物学及肿瘤学的发展，人们逐渐意识到肿瘤相关基因在宫颈恶性生物学特征中扮演着重要的作用[24，25]。还有一些基因研究证实与HPV 感染有一定关联，进一步深入研究其相关性，有助于在分子层面上研究治疗性HPV 疫苗，协助宫颈病变的治疗，实现防治结合[26,27]。目前研究各种肿瘤相关基因在宫颈癌中的表达情况，以期待为宫颈病变的预测、宫颈癌的早期诊断、早期治疗、预后判断及靶向治疗提供新的思路。宫颈癌的基因研究对于未来临床应用有着至关重要的作用。