溃疡性结肠炎的新兴治疗方法

徐吉利，李芳

(江苏大学，江苏 镇江)

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一类病因复杂、多因素影响的非特异性炎症性肠病。2012 年，一项系统回顾结果显示UC 最高发病率在欧洲为24.3/10 万，亚洲和中东为6.3/10 万，北美为19.2/10 万[1]。目前我国尚无大样本人群的流行病学资料，但有研究显示1990-2003 年UC 住院例数和内镜检出例数均有逐年增加的趋势[2]。UC 的病因未明，但至少包括遗传易感性、饮食在内的环境因素、肠道微生态和免疫因素等。低水平的硫化氢(hydrogen sulfide，H2S)具有抗炎作用，H2S 毒素假说则认为每个个体宿主可能对特定浓度的H2S 有不同的耐受性，高于该浓度的H2S 会导致肠道损伤，而高蛋白和低发酵纤维的饮食可能促进H2S 等有害物的积累，甚至增加其毒性[3]。这或许是西方国家UC发病率高于东方国家的原因之一。近期在基因水平上，有研究表明microRNA(miR)-206 通过下调腺苷A3 受体(adenosine A3 receptor，A3AR)表达和激活NF-κB 信号促进UC 的炎症反应[4]。在临床上，UC 以反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便等为主要表现，其病程迁延，难以治愈且可能发生中毒性巨结肠及癌变等严重并发症。溃疡性结肠炎的治疗成为近年来一大研究热点。当前较为普遍的治疗方法为包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂在内的药物治疗，然而约15%的UC 患者在确诊后的20 年内，只能通过手术切除大部分甚至全部结肠[5]。随着人们对UC 及其发病机制的认识，越来越多新兴的治疗方法不断涌现，包括灌肠疗法、微生态疗法、粪菌移植、高压氧治疗、选择性白细胞吸附疗法和干细胞移植等。

1 灌肠疗法(enema treatment)

灌肠疗法是一种将药液直接灌入直肠和(或)结肠内，经肠粘膜局部吸收的治疗手段。该方法操作简便，由于经肠道直接给药，使得病变局部血药浓度增高，同时避免了肝脏的首过消除及上消化道酸碱度、消化酶的破坏，有效提升了药物的疗效，减少了口服带来的不良反应。Marteau 等[6]在口服美沙拉嗪中加入美沙拉嗪灌肠是否对广泛的轻、中度活动性UC 患者有额外改善的一项随机双盲研究中，127 名门诊患者口服美沙拉嗪4 g/天(每日两次)，共8 周。且在最初的四周中，患者睡前额外接受了含有1 克美沙拉嗪或安慰剂的灌肠。结果显示灌肠组4 周和8 周改善率分别为89%和86%，高于标准治疗组的62%和68%，且灌肠组直肠出血明显停止。虽灌肠组增加了美沙拉嗪的负荷，但安全性无问题，患者对联合用药的接受度较高。2019 年，Peng 等[7]就中药保留灌肠疗法对UC 的临床疗效进行了Meta 分析，结果表明中药灌肠是治疗溃疡性结肠炎的有效手段。但灌肠疗法也存在一些缺陷：①药液无法到达上段直肠，对高位病变疗效较差。②传统肛管较硬，插入时易损伤肠道黏膜。③保留灌肠需配合以相应体位，这对基础疾病严重、体弱的老人、无法配合的幼儿有一定的困难[8]。为改善这些缺陷，在灌肠疗法的基础上有了一些新的发展，如气药灌肠疗法、结肠镜下直接给药及经内镜结肠置管术灌肠[9]等，在一定程度上扩大了治疗范围，提升疗效。

2 微生态疗法(microecological therapy)及粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)

肠道细菌被认为是免疫系统发育和功能的重要组成部分，肠道微生物群的失调导致异常免疫可能是炎症性肠病等疾病的基础[10]。Lepage 等[11]通过多组UC 患者与其健康双胞胎的对比观察，发现与健康者相比，UC 患者肠道内有益的保护性菌群如双歧杆菌、乳杆菌等明显缺乏，有害菌群如放线菌和变形菌所占比例明显增加，提示肠道菌群紊乱在UC 的发病中起非常重要的作用。因此，重建正常功能的肠道菌群以降低过度的炎症反应为UC 患者提供了新的治疗选择。

微生态疗法是利用益生菌、益生元和合生元等微生态制剂，通过维持正常肠道菌群的平衡、增强肠黏膜屏障功能、促进肠黏膜免疫耐受等方面，达到治疗UC 的目的。一项荟萃分析显示[12]，UC 患者使用含双歧杆菌的益生菌能观察到显著效果。益生菌的不良反应较少，停止治疗主要由于胃肠道症状，如血便、腹泻、腹痛等[13]。然而，微生态疗法尚缺乏大量研究的支撑特别是益生元和合生元的数据较少，在使用种类、剂量、使用周期等方面如何实现精准的个体化治疗，均有待研究。

粪菌移植是通过将健康人粪便中提取的菌群悬液移入UC 患者结肠中，以增加UC 患者肠道内有益菌群的数量，改善失调的肠道菌群的方法。FMT 在UC 中的应用仍处于摸索阶段，如与单次FMT 相比，多次FMT 对UC 的临床缓解率是否更具优势存在争议[14-15]，在移植后如何维持供体肠道菌群的多样性需要科学家在使用剂量、间隔时间和次数等方面进一步的探索。FMT 在通常情况下是较为安全的，腹部不适、腹胀、便秘、恶心、呕吐、白血球减少等反应是机体对活微生物及其代谢产物植入后的自然反应。其副作用大多与供者粪便物质分析的不准确和受者罹患慢性疾病有关，如病原微生物(细菌、病毒、真菌等)对患者的污染等。因此，寻找并制定出合适的程序与标准来选择供体，同时研究出能精确检测供体材料的有害代谢物和病原微生物含量的新技术是临床上亟待解决的问题[16]。

3 选择性白细胞吸附疗法(selective leukocytapheresis,SLA)

各种炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 参与UC的发生，活化的外周粒细胞和单核/巨噬细胞是其主要来源[17]。基于此，选择性白细胞吸附技术，通过特殊的吸附装置去除血液中活化的白细胞，来减轻炎细胞及其释放的炎性因子对机体的免疫攻击，从而缓解和改善症状，成为一个新的治疗方向[18]。2011 年，一项纳入9 项随机对照试验，共686 例溃疡性结肠炎患者的荟萃分析[19]显示，通过意向性治疗分析，对于活动性中重度UC 患者，选择性白细胞吸附疗法与传统药物治疗相比，能提高患者对治疗的有效率、缓解率以及具有显著的类固醇样效应，而且在维持无症状UC 患者的临床缓解方面比常规药物治疗更有效，轻中度不良反应的发生率要低得多。Eberhardson 等[20]首次在人体试验中进行以表达肠道归巢C-C 趋化因子受体9( C-C chemokine receptor 9， CCR9)的单核细胞为靶点的选择性白细胞吸附治疗，结果表明是有效的，且在治疗过程中没有出现重大的安全性或耐受性问题，最常见的不良反应是头痛，发生率与安慰剂组相似。作为一种自然的生物疗法，选择性白细胞疗法操作简便，安全性良好，随着对UC 发病机制的不断探索，或可成为一线治疗。

4 高压氧治疗(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)

高压氧治疗是患者在高于一个大气压的环境里间歇性吸入100%纯氧治疗疾病的方法，现临床上应用于急性CO2中毒、颅脑外伤、脑卒中等疾病。在溃疡性结肠炎中，其作用机制[21]：一是强大的抗炎作用，研究[22]发现，HBOT 的抗炎作用可与地塞米松相媲美；二是抗氧化应激作用；三是能改善肠粘膜缺氧；其他机制有改善线粒体功能、刺激干细胞分化、修复溃疡性粘膜及促进伤口愈合等。Dulai 等[23]在研究18 例住院UC 患者HBOT 的疗效中，实验组使用类固醇激素和每日HBOT，对照组使用同等剂量的类固醇激素和每日假高压空气，发现在这个小样本试验中，对中重度发作的UC 患者使用HBOT 作为类固醇激素的辅助治疗，可提高临床缓解率，降低住院期间进展到二线治疗的比率。然而，需要更大规模的、有力的试验来提供更确切的证据。Qiao 等[24]将70 例溃疡性结肠炎患者分为36 例治疗组，HBO 联合柳氮磺胺吡啶(SASP)治疗，34 例对照组单用SASP 治疗，2 组均治疗45d。结果显示治疗组的疗效比对照组好，复发率低，其可能机制为通过抑制T 淋巴细胞亚群的过度增殖，改善其比例的失调，调节细胞免疫状态，从而降低复发率。高压氧治疗对于UC 是一种新的治疗方法，其机制尚未完全明确，需要大样本、多中心的临床试验评估其疗效和安全性，包括可能的中耳气压伤、幽闭恐惧症、氧中毒等并发症的发生。

5 干细胞移植(stem cell transplantation,SCT)

自我更新和多向分化潜能是干细胞的基本生物学特性。干细胞移植可运用于传统治疗收效甚微的组织坏死性疾病如缺血性心肌坏死，发病机制不明确的免疫性疾病如重型再生障碍性贫血，还可用自身干细胞移植以避免产生免疫排斥异等多种优点。在溃疡性结肠炎中，干细胞移植的治疗机制[25]为可在相应病变肠道部位分化出多种正常的肠道细胞，修复肠道上皮，促进受损的肠粘膜恢复，另一方面干细胞具有调节肠道免疫的作用。2008 年，Hayashi等[26]研究发现骨髓间充质干细胞可分化为结肠间质细胞，且在体外和植入后均表达血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)和转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-beta1，提示促进受损血管恢复可能是治疗机制之一。一项探讨间充质干细胞(mesenchymal stem cells ，MSCs)在溃疡性结肠炎中应用前景的系统回顾和荟萃分析[27]，包括8 项动物试验和7 项人体试验，结果表明与传统疗法相比，MSCs 对UC 小鼠模型或UC患者具有更大的治疗潜力。Unnikrishnan 等[28]报道了一位重症UC 患者经异基因造血干细胞移植联合大剂量环磷酰胺治疗获得长期缓解的病例。目前，干细胞移植面临着移植干细胞的选择、输送干细胞的方式、缺乏特异性标志物、适应症的明确等诸多问题，还可能遇到伦理和法律方面的制约，因此，进一步的前瞻性研究是必要的，以确定干细胞移植是否可成为难治性UC 临床可行的选择。

6 小结与展望

UC 临床上主要表现为反复发作的腹泻、粘液脓血便和腹痛，还可伴有外周关节炎、口腔复发性溃疡、结节性红斑等肠外表现。作为难治性疾病之一，随着对发病机制认识的不断加深，涌现了许多新的治疗手段如生物制剂、粪便移植、干细胞移植等。英夫利昔单抗、选择性白细胞吸附疗法、灌肠疗法等已经逐渐应用于临床，有些治疗方法如干细胞移植还处在动物实验或个案阶段。

此外，中医药在UC 治疗中具有维持症状缓解、修复肠道黏膜、改善结肠动力等多种作用，且副作用小，白头翁汤、参苓白术散、四君子汤等已被证实有效[29]，但是对中医药分子机制的研究仍较为零散。近年来，基于纳米颗粒的药物递送系统，以多个细胞因子为靶点的JAK 抑制剂托伐替尼等的出现，为UC 患者带来了新的希望。

这些新兴技术的产生成为UC 治疗进展的突破口，但它们的具体机制、操作标准、不良反应和应用规范仍未完全明确，因此在真正广泛地应用于临床之前，还需要大量的观察研究和进一步的探索。随着分子生物学、现代免疫学、再生医学及其他高新技术的发展，相信溃疡性结肠炎的发病机制将逐渐阐明，基于发病机制的治疗手段将会成为UC 患者及其家属的福音。