急性缺血性脑卒中颅内动脉粥样硬化的识别与治疗进展

2020-12-25孙松堂王丽娜朱良付李天晓

世界最新医学信息文摘 2020年41期

孙松堂，王丽娜，朱良付，李天晓,*

(1.新乡医学院，河南新乡；2.郑州大学人民医院河南省人民医院脑血管科，河南郑州)

0 引言

急性缺血性脑卒中(acuteischemic stroke，AIS)为临床最常见的卒中类型，因高发病率、致残率和死亡率，给家庭及社会带来了沉重的经济负担。颅内动脉粥样硬化疾病(intracranial atherosclerotic disease ，ICAD)是造成AIS 最重要的机制。研究示我国ICAD 的发病率高，且伴ICAD 的AIS 患者临床症状重，救治更加困难，卒中复发率更高[1]。

1 ICAD 的流行病学

ICAD 的发病率在不同国家、种族间具有差异，在亚洲国家AIS 病因中ICAD 所占比例可达到33-55%，远高于黑种人的15～29%及白种人的8%～10%[2]。来自中国颅内动脉粥样硬化研究的数据(Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CICAS)显示，在AIS 及TIA 患者中，ICAD 比例达到46.6%[1]。该研究团队的另一项研究结果表明ICAD 在不同地区、性别方面存在差异。华北地区ICAD 患者的比例显着高于华南地区(50.22%vs 41.88%)，可能原因是北部地区的患者更容易饮酒和吸烟，在有糖尿病、中风家族史、既往卒中史、心脏病及更高的体重指数的比例相对更高。整体上ICAS 在男女之间的分布没有显着差异(46.09%vs 47.72%)，在≤63 岁的患者中也未见明显差异，但对于年龄大于63 岁的患者，女性的ICAS 百分比明显高于男性(51.51% vs 45.40%)[3]。

2 ICAD 所致AIS 发病机制及特征

ICAD 所致AIS 的病理生理过程可能如下：(1)局部管腔狭窄引起远端灌注不足(2)斑块表面纤维帽破裂，坏死物质及脂质等形成栓子，并进入血液而发生栓塞；(3)狭窄部位堵塞穿支，引起穿支动脉闭塞；(4)在原管腔狭窄的基础上，斑块内出血、血栓形成等使管腔进一步狭窄。临床上常根据患者的病史、责任血管狭窄部位及供血范围、影像学病灶的特点等，将患者的卒中机制分为：(1)原位血栓形成；(2)动脉-动脉栓塞；(3)穿支闭塞；(4)低灌注；(5)混合机制[4]。Kim 等研究[5]显示ICAD 致AIS 最常见的机制为动脉-动脉栓塞；而国内Wang W 等[6]的研究认为ICAD 所致AIS 中穿支动脉闭塞最常见。

ICAD 性AIS，血管闭塞发生在管腔重度狭窄基础上，为建立侧支循环提供了时机，因此患者可仅表现为小缺血病灶或轻微症状，也可因原位血栓脱落移位导致远端栓塞而致症状波动，或因栓塞导致短时间内严重的神经功能缺损。AIS 症状与斑块病变的速度、受累脑组织的部位、侧枝循环的程度、持续灌注下降时间等多种因素有关。整体上讲，ICAD 性AIS 临床易波动、进展，不稳定性板块的脱落，是造成该类患者卒中再发、进展波动的基础。

3 ICAD 的识别

临床上对于ICAD 的识别存在不同的标准，大部分研究中认为在DSA 检查中发现血管局部狭窄≥50%或者75%，结合患者合并ICAD 高危因素如高血压、糖尿病、高脂血症等，可初步认定为ICAD 性AIS。但这一标准病不统一，且略显粗糙，可能造成ICAD 的漏诊，进而会影响治疗策略的选择，导致不同的临床预后。故根据临床可获取的资料充分详细评估是否为ICAD 病变十分重要，尤其是对于ICAD 性大血管闭塞需要进行血管内治疗(Endovascular Treatment，EVT)的患者。

3.1 危险因素及生化指标识别

研究认为，ICAD 性AIS 的危险因素中，相关性最强的为高血压、糖尿病、吸烟史[7]。研究表明，长期高血压导致血管壁肥厚和重塑，降低血管顺应性，促进动脉粥样硬化形成，同时引起血管内皮功能损伤激活炎性反应，导致动脉粥样硬化斑块形成及血管腔的狭窄，最后导致脑梗死的发生[8]；糖尿病可通过形成糖基化终产物，引起组织缺氧导致血管壁损害；同时造成机体血管内皮细胞间黏附分子增加，引起广泛的微血管损害并促进血栓的形成，导致糖尿病脑梗死的发生[9]。

血清胆固醇水平与ICAD 具有相关性。一项比较ICAD 与栓塞性疾病不同危险因素的研究钟，通过多因素分析发现高胆固醇水平为ICAD 的独立预测因素(1.02[1.0 1～1.0 3]，P=0.008)[10]。血清HDL-C 水平与ICAD 可能具有相关性。研究认为HDL-C 水平与颈动脉粥样硬化性狭窄显著相关，狭窄患者的HDL-C 水平明显低于非狭窄患者，且HDL-C 水平高低与动脉狭窄程度相关[11]。研究未能发现HDL-C 与ICAD 的明确相关性，但该研究仅纳入了123 例患者，且组间分布不均，未来关于HDL-C 对ICAD 的影响还需要进一步探讨。

此外，尚有研究报道血清钙浓度与ICAD 相关。在纳入361 例卒中患者的研究中，未校正的血清钙浓度为(2.35±0.09)mmol/l，经校正的血清钙浓度为(2.24±0.08)mmol/l。与最低四分位数相比，校正后的血清钙浓度在前3/4 的患者ICAD 风险明显更高(OR3.50，95%CI 1.50-8.15)，两者呈正相关。

3.2 无创影像学检查识别

经颅多普勒超声(transcranial Doppler，TCD)：通过采集血流参数来反应颅内某特定血管在不同深度的血流速度来估计狭窄率，可作为ICAD 的初筛检查。研究显示TCD 对于ICAD 的诊断具有较好的阴性预测值(85%)，但阳性预测值值仅50%[12]。且TCD 结果的准确性因操作者自身的经验及检测仪器的不同都会使结果存在偏倚，人为因素不易控制。

三维时间飞跃(three-dimensional time-of-flight，3D-TOF)MRA：为临床上常用的检查颅内血管的检查方法，能够清楚显示颅内动脉的走形及病变特点。但对于血管狭窄率较高及血流速度较慢的病变，MRA 可能会夸大病变，造成假阳性。同样，MRA 对于ICAD 的阴性预测值达到了87%，但阳性预测值仅66%[12]。因此，在EVT 前可作为参考性的检查手段。

CT 血管成像(Computer tomography angiography，CTA)：通过静脉注射造影剂，经计算机后处理程序重建显示颅内血管，能够准确的显示病变情况。研究认为CTA 对于ICAD 的诊断的敏感性和特异性达到了95%以上[13]。但是，其缺点为具有电离辐射，对人体具有伤害，因此对于某些人群并不适用。

高分辨磁共振成像(HR-MRI)：对于识别相对困难的ICAD，可利用高分辨磁共振成像进行识别。研究认为在血管壁成像上偏心动脉增厚和纤维帽增强现象更倾向于ICAD 性病变[14]。另有研究认为HR-MRI 不仅能够识别ICAD，甚至能够区分急性症状性和无症状性基底动脉斑块[15]。

多模式MRI：研究显示多模式MRI 上显示SVS(Susceptibility Vessel Sign)征象有助于心源性和ICAD 性大血管闭塞的鉴别[16]；黑血序列、磁共振动脉自旋标记成像上早期征象也有助于判断大血管闭塞原因[17,18]。

3.3 DSA 术中判断

脑血管造影(Digital subtractioin angiography，DSA)：可以观察颅内血管全程影像，包括动脉期、毛细血管期、静脉期及静脉窦期，为评估血管病变的金标准。在DSA 术中出现的某些现象可能提示ICAD 性病变。

微导管“首过效应”(Microcatheter “First-Pass Effect”)[19]：即当血管造影微导管穿过血管完全闭塞区域，在闭塞近端收回时，血流在闭塞部位缓慢而短暂地流过血管腔。研究对61 例颅内大动脉闭塞所致AIS 的患者进行微导管首过效应检测。结果示“微导管首过效应”预测ICAD 的敏感性、特异性、阳性预测值和准确性分别为90.9%、87.2%、80.0%和88.5%。但该研究为回顾性分析，样本量小，未来需更多数据进一步来验证。

“锥形闭塞”(tapered occlusions)[20]：研究根据DSA 图像上闭塞血管闭塞形态进行分类，分为锥形、弯月形、截断形、轨道形及其他未能确定形闭塞。“锥形”表示闭塞血管腔逐渐变窄，闭塞远端与血管壁呈锐角。最终发现“锥形闭塞”较非锥形闭塞ICAD 病变更常见(54.8vs.18.0%；P＜0.001)，且在锥形闭塞组内更多见到以下现象：主干型闭塞，伴其他血管狭窄，近端血管造影显示不规则轮廓，再通后遗留残余狭窄。同样，该研究样本量有限且存在分布偏倚，纳入的131 例患者中仅30 例为锥形闭塞，我们未来需要进一步验证。

“即刻再闭塞”(instant re-occlusions)[21]：在EVT 期间，成功再通的血管在10 分钟内造影显示再次闭塞。研究分析168 名接受EVT 的患者，观察EVT 期间血管“即刻再闭塞”情况，并于手术后5-7 天行MRA 或CTA 确认闭塞血管是否为ICAD。结果显示，ICAD 组内成功再通后发生“即刻再闭塞”的发生率明显更高(65%vs3.3%， P＜0.001)。该研究还提示，对于此类“即刻再闭塞”患者，术中小小剂量替罗非班动脉内给药可能是有效和安全的。未来需要多中心前瞻性试验来验证。

4 治疗

针对ICAD 性AIS 的治疗，除了采用抗血小板治疗、他汀类药物应用以及严格控制高血压和糖尿病等保守治疗外，根据影像学评估患者的脑血管灌注、穿支卒中风险及侧支循环情况后，可选择EVT，尤其是ICAD 所致颅内大血管闭塞的患者，此类患者症状重，保守治疗致死、致残率极高。对于此类闭塞，单纯可回收支架取栓治疗后常遗留局部狭窄，闭塞血管前向血流不易维持，可能需要血管成形或者支架成形治疗[22]作为补救性治疗措施，目前针对ICAD 性AIS 的EVT 策略无统一标准。

4.1 球囊扩张成形

单纯球囊扩张成形往往不是ICAD 性AIS 的首选治疗措施，而是作为一种补救方案。国外的研究表明，单纯球囊扩张术治疗成功率95.7%；术后血管狭窄情况明显改善(术前79.9% vs 术后39.5%)；术后30d 内卒中或病死率为6.4%。30 天至术后1 年内同侧AIS 的合并率为9.4%；26.9%的患者观察到无症状性再狭窄[23]。但有研究报道球扩成形术中夹层形成、扩张后血管狭窄处弹性回缩和术后血栓形成等并发症较高，疗效不理想，其平均术后残余狭窄率约为40%[24,25]。因此临床上更多开始探索支架成形治疗。

4.2 支架成形治疗

研究显示支架成形治疗ICAD 性AIS 安全有效，其血管再通率达到98.2%；术后7 天NIHSS 评分显著改善(2.0 分vs 12.5 分，P＜0.05)；90 天良好预后(mRS ≤2 分)率79.1%[26]。但对植入支架的类型临床意见不统一。

球囊扩张式支架植入：相较单纯球囊扩张治疗ICAD 性病变，球扩式支架植入术后残余狭窄率显著降低。中国症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄支架治疗的多中心登记研究结果显示：对于重度狭窄的ICAD 患者，使用血管成形的血管重建成功率为97.3%，其中球囊扩张式支架组30D 主要终点事件率为4.4%，操作失败率为1.3%，残余狭窄率为6.1%[27]。但是VISSIT 研究却不支持不支持对症状性ICAD 狭窄患者使用球囊扩张支架，该研究纳入人群随机分成两组，分别接受球囊扩张支架加药物治疗(支架组，n=59)和单纯药物治疗(药物组，n=53)，最终发现，与药物治疗相比，使用球囊扩张支架会增加同一地区12 个月内增加中风或TIA 的风险，并增加30 天内发生任何中风或TIA 的风险[28]。因此，对于球扩支架置入治疗需要进一步研究。

自膨式支架置入：目前常用的有Enterprise、Wingspan。该类支架的优点为顺应性好，对于迂曲血管更易上行，并能适应血管特点，降低围手术期高灌注综合征的发生。有关研究表明应用Wingspan 支架治疗颅内动脉狭窄是安全有效的[29,30]。但Wingspan 支架为开环设计，一旦释放后不能再次通过导管回收，而Enterprise 为闭环支架，通过微导管释放，在释放不超过三分之二时可回收。相关研究显示Enterprise 支架应用于治疗ICAS技术成功率在95%-100%，且并发症发生率为8.1-10%，术后症状性再狭窄发生率为9.3-13.3%[31-33]。自膨式支架的径向支撑力相对不足，在狭窄严重、斑块质地较硬时，残余狭窄率相对较高(22.8±4.8)%，甚至可能出血支架展开不佳或塌陷会引起血管内急性血栓形成甚至血管急性闭塞，造成严重后果[33]。

其他：研究发现Solitaire 支架置入治疗症状性ICAD 的技术成功率为100%，并发症率为9.09%，30 天支架内再狭窄率为11.36%[25]。药物洗脱支架：研究表明应用药物洗脱支架治疗ICAD性狭窄手术成功率可达90%-96.2%，随访期内，支架内再狭窄率在3.3-5%左右，较球扩式支架及自膨式支架再狭窄率均低[34-36]。