肾脏与脑交互作用的研究进展

2020-12-25张波

东南大学学报（医学版） 2020年5期

张波

(青海省人民医院神经内科，青海西宁 810007)

慢性肾脏病(CKD)具有高死亡率，其被认为是影响人类健康的首要因素，不仅是因为全球患病率的增加，还因为终末期肾病(ESRD)的经济负担[1]。ESRD患者抑郁症的患病率高达20%～25%，仅次于高血压[2]。认知功能障碍和痴呆在CKD患者中也很常见，尤其是在晚期[3]。

研究表明，尿毒症毒素除了引起神经损伤外也可导致认知功能受损和痴呆，症状性和无症状性脑缺血的高患病率也与此有关[4]。这一血管机制可以解释影响大脑和肾脏的危险因素之间的联系及其在肾脏疾病中的潜在恶化。然而，氧化应激、免疫炎症过程、营养因子以及与肾素- 血管紧张素系统(RAS)相关的分子等也可能参与神经认知能力下降[5]。

作者综述了肾脏-大脑交互作用机制的实验和临床证据，并假设肾脏和大脑之间相互作用的潜在路径，以及它们在神经、精神病学和认知变化中的病理生理作用。

1 中枢神经系统和周围神经系统的免疫学机制

中枢神经系统严重破坏炎症过程的原因：崩溃的血脑屏障(BBB)降低中枢神经系统的免疫抑制效应微环境；周围释放的细胞因子和趋化因子促进抗原的释放；树突状细胞的增生；脑膜中淋巴组织的建立[6]。大脑功能通过机体外周产生的多种免疫介质来调节，包括免疫细胞在感染过程中合成的促炎细胞因子。细胞因子可以越过BBB到达中枢神经系统，导致神经精神的改变，从疾病行为到焦虑甚至是精神病[7]。

大脑和周围以多种方式相互作用：第1种途径是由初级传入神经介导，该神经被局部产生的细胞因子激活。第2种途径是由循环病原体介导的，这些病原体诱导位于室周器官和脉络丛中的巨噬细胞产生促炎细胞因子。第3种途径是通过循环细胞因子激活位于脑小静脉血管周围巨噬细胞和内皮细胞上的白细胞介素 (IL)- 1型受体，导致局部产生前列腺素。第4种途径包括促炎细胞因子通过BBB中的饱和转运系统从体循环进入大脑。这些外周和中枢神经系统之间的通路通过一种短期和长期的机制激活小胶质细胞，产生促炎细胞因子。短期机制由传入神经刺激引起，长期机制依赖于细胞因子信号在脑内的传播。

周围神经系统和中枢神经系统之间交流的进一步证据是所谓的疾病行为。疾病行为是由一系列的行为变化定义的，包括神经精神症状，在急性疾病和(或)身体炎症过程中发生在患者身上。外周对中枢神经系统的反应通过位于炎症部位的传入神经(神经元途径)传递，也通过血液(体液途径)的传统内分泌途径传递。这两种途径都将周围合成的细胞因子输送到大脑，这些细胞因子刺激中枢神经系统免疫细胞，激活小胶质细胞，进而增加炎症因子、前列腺素和其他最终影响大脑功能的免疫系统产物的局部释放[8]。

2 肾脑交叉炎症分子的潜在机制

众所周知，CKD直接影响细胞因子和趋化因子的循环水平，并间接激活来自身体周围的免疫细胞，与CKD发病机制相关的最频繁的细胞因子有IL- 1β、IL- 6、TNF、生长刺激因子- β(TGF- β)。

IL- 1的细胞因子家族成员包括11个分子,分别是 7个炎症受体激动剂(IL- 1α、IL- 1β、IL- 18、IL- 33、IL- 36α、IL- 36β和IL- 36)和4个拮抗剂(IL- 1Ra、L- 36Ra、IL- 37、L- 38), 其中IL- 1α和IL- 1β是最突出的因子[9]。许多神经精神障碍疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病和重度抑郁症皆出现IL - 1的异常表达。

IL- 6是一种免疫介质，对炎症、免疫反应和造血有多效性作用。这种细胞因子参与B淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的分化和抑制调节淋巴细胞，还广泛作用于肝细胞、结缔组织和神经系统细胞。有大量数据表明IL- 6炎性作用于神经精神疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、重度抑郁症和精神分裂症[10]。

TNF是一种促炎细胞因子，其主要来自免疫细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞及中性粒细胞，但是还有许多其他的细胞可以产生这种细胞因子,包括内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、心肌细胞、成骨细胞、破骨细胞、树突状细胞、肾上腺皮质细胞、脂肪细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞以及肾小球系膜细胞。结合TNF的肿瘤坏死因子受体1型和2型通过NF- κB触发细胞内信号通路，有丝分裂原激活蛋白激酶，还能促进炎症和细胞增殖、分化和凋亡。在中枢神经系统中，TNF参与调节离子性谷氨酸受体转运等多种生理过程，从而影响突触传递和可塑性。在病理环境中，TNF水平升高可通过刺激其他促炎介质和活性氧氮(ROS/RNS)的释放在胶质细胞中诱导炎症反应。此外，TNF还可能抑制谷氨酸转运体，从而导致兴奋性毒性。TNF的这些病理特征在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、重度抑郁症等神经精神疾病中都很常见[11]。

TGF- β主要由血小板、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、成纤维细胞及上皮细胞合成，其参与许多生理和病理过程。它作为一个胚胎发生的分子和抗炎细胞因子，主要作为纤维发生的因素，涉及组织重构和瘢痕组织的形成。这种细胞通过调节突触在大脑中发挥保护作用，参与中枢神经系统的生理过程。

促炎细胞因子(IL- 1β、IL- 6和TNF)之间相互刺激对方的产生，并且之间相互作用促进炎症反应的发生，从而影响CKD等的发生。

另一类免疫系统相关因子是所谓的神经营养因子。这类分子主要包括脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子和胶质细胞源性神经营养因子。神经营养因子通过与两类受体的相互作用增强神经细胞的生长潜能，这两类受体分别是高亲和力蛋白酪氨酸激酶受体TrkA、TrkB、TrkC，它们优先与特定的神经营养因子结合；低亲和力泛神经营养因子受体p75NTR与促凋亡信号传导有关。神经精神疾病的病理生理学常常与影响神经元的神经营养因子的可获得性降低有关，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和重度抑郁症，血清和脑脊液中的神经营养因子水平显著降低。事实上，神经营养因子及其受体在淋巴器官、T淋巴细胞和B淋巴细胞以及单核细胞中均有表达。此外，有证据表明炎症因子和神经营养因子之间存在相互作用。Mondelli等[12]研究发现，精神病首发患者白细胞中促炎细胞因子IL- 6、TNF基因表达增加，BDNF表达减少。可以推测，细胞因子可以通过BBB与中枢神经系统中的神经营养因子相互作用，主要考虑到BBB可能破坏病理和炎症条件。

目前，很少有研究使用CKD的实验模型来评估中枢神经系统的改变。Mazumder等[13]研究表明，成年的瑞士白化雌性小鼠在高腺嘌呤饮食诱导的CKD中表现出BBB的破坏，最终促进炎症因子进入中枢神经系统。

3 氧化应激

氧化应激是自由基的产生与抗氧化系统清除这些分子之间的不平衡，导致蛋白质、脂类和核酸的损伤，可能导致功能丧失和细胞凋亡。炎症和氧化应激之间有密切的联系，可以通过这两个过程之间的相互上调来观察。炎症反应诱导细胞代谢产物ROS和RNS的产生，并激活先天免疫成分。此外,自由基作为信号分子促进炎症反应，氧化应激与CKD、神经退行性疾病等多种疾病的发生发展相关。

CKD动物模型与红系衍生核因子相关因子- 2(Nfr- 2)通路的激活改变有关，Nfr- 2是调节抗氧化系统相关基因表达的主要转录因子之一。Kim等[14]报道，5/6肾切除的雄性大鼠Nfr- 2核含量逐渐降低，Nfr- 2靶基因产物，包括过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶下调。此外，这些动物有激活的NF- κB、强烈的单核细胞的浸润、老化的单核细胞化学引诱物蛋白1和环氧化酶2的mRNA,表明炎症反应增加。其他研究支持尿毒症毒素在CKD氧化应激的发生中发挥作用。在这方面，小鼠肾次全切除模型中尿素和尿毒症毒素刺激线粒体ROS的产生[15]。

抗氧化分子的测定支持人CKD中氧化应激的作用。例如队列研究中Oberg等[16]报道, 3～5期CKD 患者 pro- 氧化剂剖面与健康人相比,等离子体显示的硫醇蛋白含量减少和血浆水平的相关蛋白羰基和异前列腺素- 2含量增加。有趣的是，接受血液透析的患者出现肌肉萎缩，这与氧化应激有关，其表现为丙二醛含量和CAT活性显著降低，与肌肉总谷胱甘肽和热休克蛋白含量增加一致。然而，关于氧化剂在这一人群肌肉退化中所起作用的直接证据仍然缺乏。关于尿毒症毒素，有研究[17]表明，尿素中体外培养人主动脉内皮细胞48 h可增加线粒体ROS的产生，从而激活促炎通路。

4 RAS

RAS被认为是负责血压控制和水电解质平衡的激素系统，它由两个相反的轴组成:一个是经典的轴，包括ACE- AngⅡ- AT1受体，另一个作用相反的轴包括ACE2- Ang - (1- 7) - mas受体。帕金森病患者的AngⅠ、AngⅡ和Ang- (1- 7)循环水平有所降低，较低的血管紧张素循环水平与抑郁症状的加重有关[18]。并且，ACE抑制剂和AT1受体阻滞剂在发挥保护作用的同时对神经退行性疾病也有有益的作用，从而支持了RAS在肾脏和大脑相互作用中的作用。

5 炎症介质在肾脑交叉对话中的潜在作用

CKD的脑血管损伤与尿毒症毒素的滞留以及电解质失衡有关，而电解质失衡最终导致神经精神疾病，尤其是认知功能障碍和痴呆。尿毒症情况下，硫酸吲哚酚、尿酸、p- 甲苯基硫酸、IL- 1β、IL- 6、TNF、甲状旁腺激素都可能对认知产生影响。在CKD患者大脑中与认知和行为有关的关键区域，如丘脑、大脑皮层，发现了这些高浓度的胍类化合物。总之，这些研究提供了证据，炎症分子也可能在慢性事件中介导肾脑交叉对话。

6 氧化应激在肾-脑相互作用中的作用

氧化应激是大脑和肾脏损伤的一个常见事件，可能介导脑肾沟通。ROS和RNS可导致CKD大脑的生化改变，可部分地解释与慢性肾功能衰竭相关的神经精神疾病。因此，抗氧化剂药物显著改善了CKD的神经精神结局。

7 RAS参与肾脑沟通的证据

尿毒症毒素的积累被认为是大脑氧化应激的一个假定原因，氧化应激产生的确切机制还有待于充分阐明，Ang Ⅱ的脑产生可能是氧化应激导致认知功能障碍的危险因素。值得一提的是，一些尿毒症毒素，如硫酸吲哚酰基，可能会激活中枢神经系统局部产生RAS代谢物[19]。这一通路为大脑RAS可能在CKD相关的认知和行为功能障碍中发挥作用的假说打开了大门，AT1受体阻滞剂替米沙坦可通过降低大脑DNA氧化损伤和脂质过氧化来防止空间记忆损伤，这强化了大脑RAS在CKD中被激活并可能参与相关认知功能下降的假说[20]。

8 最后思考

肾脏和大脑以一种强烈而复杂的方式相互作用，常常导致CKD患者出现明显的神经精神共病。在这种情况下，理解肾脑沟通的基本机制，为开发适当的治疗干预措施铺平道路，是最优先考虑的科学目标。免疫系统在急性肾脏疾病相关脑功能障碍中的作用已被广泛研究，然而炎症过程是否构成CKD相关的认知和行为改变的基础仍有待充分探索。事实上，CKD与脑损伤之间的直接联系仍然缺乏证据。由于细胞因子、趋化因子、氧化应激和RAS成分通常参与肾脏和大脑的损伤，我们有理由假设它们可能介导脑肾相互作用，从而导致神经精神疾病的发生。然而，尽管出现了新的证据，但临床和实验研究中方法的显著差异阻碍了结论的加强。我们迫切需要进行进一步的研究，以系统地处理这一问题。