应激、炎症、p11与抑郁症关系的研究进展

马旭霞，袁勇贵

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 心理精神科，江苏 南京 210009)

抑郁症(major depressive disorder, MDD)是一种常见的致残性精神疾病，世界卫生组织预测到2030年MDD将会成为全球疾病负担第1位[1]。到目前为止，“单胺假说”主导了MDD病理生理机制的观点，选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂类(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)抗抑郁药则作为治疗MDD的一线用药。但MDD患者对抗抑郁药的无反应率在30%～50%之间，这对基于“单胺假说”的MDD经典治疗策略提出了挑战[1]。越来越多的研究证据表明，慢性应激和炎症所致下丘脑- 垂体- 肾上腺(hypothalamic- pituitary- adrenal, HPA)轴功能障碍及炎症因子水平紊乱参与了MDD的病理生理，但是其下游机制尚未明确。近年来，神经蛋白p11被认为与MDD的发病及抗抑郁机制相关，而又有研究发现应激和炎症可以影响p11表达,这可能为慢性应激和炎症如何参与MDD的病理生理提供了一些证据。因此作者将相关文献进行整理，综述了应激、炎症、p11与MDD之间可能的关系。

1 应激与抑郁

有研究[2]显示，与健康对照者相比MDD患者通常在抑郁发作前经历了更多的应激性生活事件，因此HPA轴功能障碍可能是MDD的发病机制之一。一般情况下，糖皮质激素主要受HPA轴及负反馈机制调节保持正常水平，然而慢性应激导致MDD患者的HPA轴功能亢进从而使皮质醇(一种糖皮质激素)水平慢性升高，这在伴有精神病性症状的MDD患者中更为常见[3]。生理状态下，较低水平的皮质醇通常与皮质和边缘系统等脑区相互作用，以促进情绪和认知调节[2]。应激发生时，糖皮质激素的急性释放能增强心血管功能，抑制机体生长、繁殖和免疫炎症反应，然而糖皮质激素的慢性升高对健康有害[2]。例如，皮质醇慢性分泌过多会激活色氨酸2、3- 双加氧酶导致色氨酸耗竭，减少5- 羟色胺(5- hydroxytryptamine, 5- HT)并增加神经毒性物质合成[4]；过量糖皮质激素会导致富含糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)的前脑(尤其是海马)和边缘系统的树突萎缩、神经发生抑制以及神经毒性加剧从而产生情绪和认知障碍[5]。此外长期应激可使免疫系统对具有抗炎作用的糖皮质激素产生抵抗从而造成免疫炎症失衡[6- 8]，HPA轴及免疫系统的过度激活可降低GR的数量及功能[9]，进一步使糖皮质激素的负反馈机制受损造成炎症- HPA轴恶性循环，过高水平的皮质醇和炎症因子最终导致神经元网络受损、功能障碍[7]。因此有研究表明GR拮抗剂米非司酮可有效治疗伴有精神病性症状的MDD，并且可能是双相情感障碍患者的认知增强剂[3]。

2 炎症与抑郁

现有证据表明，一些MDD患者即使在没有躯体疾病的情况下也会出现炎症反应，因此炎症可能参与了MDD的发病机制。有研究[6,10]显示，与健康对照者相比MDD患者的外周血白细胞介素 (interleukin，IL)- 1β、IL- 6、肿瘤坏死因子- α(tumor necrosis factor- α，TNF- α)和干扰素- γ(interferon- γ，IFN- γ)等炎症细胞因子、趋化因子、急性期蛋白、黏附分子及炎症介质水平升高。由于外周和中枢之间的互通性，外周炎症因子可激活大脑胶质细胞进一步导致炎症级联反应[11]。有研究[12]显示MDD患者死后扣带回和海马中胶质细胞形态和代谢发生变化，额叶皮质中促炎细胞因子、趋化因子基因表达增加。促炎细胞因子一方面激活HPA轴增加皮质醇的合成，另一方面激活色氨酸2、3- 双加氧酶和吲哚胺2，3- 双加氧酶导致色氨酸降解为具有神经毒性的N- 甲基- D- 天冬氨酸、喹啉酸和3- 羟基犬尿氨酸，同时色氨酸耗竭使得5- HT合成减少，最终导致神经炎症及神经退化，造成情绪和认知障碍[7, 13]。因此有研究[13- 15]表明非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)、细胞因子抑制剂等抗炎药单用或者作为辅助用药具有一定抗抑郁效果，而抗抑郁药也具有部分抗炎作用。考虑到MDD的异质性，免疫失调现象可能只存在于特定的MDD亚型中并且其炎症因子谱不尽相同[16]，因此抗炎药与抗抑郁药的协同作用可能具有特异性。

3 p11与抑郁

p11(也称为S100A10、神经生长因子诱导蛋白42、依钙蛋白Ⅰ轻链和膜联蛋白Ⅱ轻链)是S100蛋白家族的一员，广泛分布于脑、心、胃肠道、肾、肝等多个器官[17]，p11在大脑皮层、海马、伏隔核、下丘脑及中缝核团等多个脑区表达[18]。研究发现抑郁模型鼠内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)中p11mRNA及蛋白水平下调[8, 19]，MDD自杀患者死后前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)、海马和杏仁核中p11mRNA水平下调[20- 21]。为确定p11在MDD病理生理学中的作用，研究者对小鼠进行基因敲除及过表达研究，他们发现p11基因敲除小鼠表现出抑郁样行为，而p11过表达小鼠可逆转上述行为[18]。与之类似的是应用SSRIs抗抑郁药行抗抑郁治疗，可增加抑郁模型鼠额叶皮质和海马的p11水平并改善抑郁样行为[8, 19, 22- 23]，同样经历过抗抑郁治疗的MDD患者死后额叶皮质中p11表达增加[12]。由此Warner- Schmidt等[24]认为p11是MDD病理生理及抗抑郁治疗的关键因素，前脑神经元中p11更是SSRIs抗抑郁药发挥抗抑郁作用所必须的。

关于p11参与MDD的发病及抗抑郁机制，目前有以下研究：已发现p11存在于前脑某些神经元上与5- HT受体1B(5- HT receptor 1B, 5- HT1BR)、5- HT4R[18]和谷氨酸(glutamate, Glu)受体[8, 25]相互作用从而调节5- HT能和Glu能信号通路，影响神经发生；此外p11与脑源性神经营养因子(brain- derived neurotrophic factor, BDNF)的互相作用可调节突触可塑性、影响神经发生[23, 26]。

在MDD的诊断或治疗方面，由于脑组织不易获取，因此临床上可检测外周血白细胞中p11水平，以确定是否可以作为MDD的生物标志物。研究发现与健康对照相比，MDD或双相情感障碍患者的外周血单核细胞中p11mRNA水平升高[21, 27- 28]，帕金森病伴发MDD患者的外周血白细胞中p11蛋白水平较高[29]。然而也有与之相反的结果[17]，可能的原因是MDD的异质性及样本量不同。这些数据可能表明，MDD患者外周血白细胞中p11水平与抑郁症状呈正相关，而这个假设与大脑中p11表达截然相反，因此p11可能在中枢和外周存在双向调节。

4 应激、炎症影响p11

根据上述研究可以得出：慢性应激及炎症是MDD发病机制中的上游促发因素，而p11是与神经递质传递及神经发生相关的下游关键蛋白。因此应激和炎症可能会影响p11表达，虽然具体机制尚未明确，但已有一些研究分别对它们之间的联系进行了探究。

4.1 应激影响p11

Seo等[8]发现慢性束缚应激会导致小鼠mPFC中Glu能神经元上p11丢失并产生抑郁样行为，而p11过表达或抗抑郁治疗可以逆转上述结果，由于mPFC的锥体神经元可投射到海马、伏隔核、下丘脑等与应激相关的几个脑区，因此mPFC中Glu能神经元上p11通过调节Glu传递影响情绪回路来改善应激性抑郁。由此可见应激的确可影响大脑p11表达，与应激密切相关的糖皮质激素可能是主要的影响因子。已有研究从分子层面上解释了糖皮质激素影响p11表达的具体机制：Zhang等[30]表明创伤后应激障碍(PTSD)患者死后PFC中p11mRNA水平升高，PTSD模型鼠中也有类似结果，为此他们进一步研究了p11在PTSD病理生理中的分子机制，结果表明糖皮质激素激活的GR通过与p11启动子中的糖皮质激素反应元件相互作用，增加了小鼠PFC及海马中p11的表达。Svenningsson等[18]认为此种情况下前脑p11水平的上调可能是一种生理反应，通过提高大脑p11水平来增加对5- HT的敏感性从而抵消抑郁症状。随后Su等[28]发现与大脑p11水平相反，PTSD患者外周血白细胞中p11mRNA水平下调，说明了不同组织之间p11表达存在差异性。而之前提到MDD患者体内p11水平的变化与PTSD患者恰好相反，说明p11在两种疾病中的表达差异可能与其病理生理有关：创伤性应激可急性升高PTSD患者血浆皮质醇水平，进而介导大脑p11表达；而慢性应激导致MDD患者体内皮质醇水平长期紊乱、GR敏感性下降，从而降低大脑p11水平。

4.2 炎症影响p11

除了应激对p11的影响，也有研究探讨了炎症与p11之间的关系。Svenningsson等[31]研究表明MDD患者外周血T淋巴细胞、自然杀伤细胞和单核细胞中均有p11表达且单核细胞中含量最高，经西酞普兰有效治疗后自然杀伤细胞和单核细胞中p11水平下降。这一证据间接表明了免疫炎症与p11之间存在某种联系[32]，MDD患者外周血炎症因子及p11水平可能与抑郁症状呈正相关，但经抗抑郁有效治疗后降低。当然还有研究直接探讨了炎症对p11的影响。Perez- Caballero等[33]发现深部脑刺激治疗所致局部急性炎症反应可诱导MDD患者相应脑区p11表达，但电极植入后使用抗炎药会减弱早期抗抑郁反应。由此可见炎症确实与p11相关，虽然目前尚不清楚具体哪种炎症因子以何种机制影响p11表达，但是相关研究一直在进行。

Warner- Schmidt等[24]研究表明，给抑郁模型小鼠腹腔急性注射细胞因子INF- γ和TNF- α可以增加额叶皮质中p11蛋白的水平并改善抑郁样行为，而p11基因敲除小鼠则没有这种现象，这提示INF- γ和TNF- α的抗抑郁样作用是由皮层神经元中p11介导的，此外他们还发现西酞普兰通过升高额叶皮质中INF- γ和TNF- α水平来增加p11表达从而发挥抗抑郁效应，而NSAIDs可抑制西酞普兰的上述作用。有研究发现IFN- γ通过直接作用于p11基因启动子上的IFN- γ结合位点调节p11表达，从而增加突触生长、增强神经发生[24]。而TNF- α可通过间接刺激星形胶质细胞增加BDNF产生[34]，从而进一步促进神经元上p11表达[23]。此外亚慢性腹腔注射IL- 1β可增加小鼠PFC与海马中p11mRNA和5- HT1BR的水平[35]，但是具体机制尚不明确。相反，慢性腹腔注射IFN- α使小鼠在强迫游泳实验和悬尾试验中的不动时间增加，小鼠海马或扣带回中p11、5- HT1BR和5- HT4R水平显著下调，同样长期使用IFN- α治疗可使人产生精神症状，如抑郁、焦虑和认知障碍[36]。

综合以上研究，炎症因子可能通过直接或间接的方式调节大脑p11水平从而导致抑郁或发挥抗抑郁作用，但是具体的炎症因子及机制尚不明确。上调或下调大脑p11水平的炎症因子可能截然不同或者部分相同，如果同一炎症因子参与以上两种过程，这可能是由于局部脑区的炎症因子水平不同[18]。因为有证据表明，不同浓度及持续时间的IL- 1β可以增加或减少神经营养因子水平从而对下游靶细胞产生营养或毒性作用[37]。由此可见短期内炎症因子水平增加可能上调大脑p11从而发挥抗抑郁作用，长期高水平的炎症因子则产生相反作用，MDD患者外周血炎症因子水平不同程度的升高也可能是抑郁代偿或失代偿的一种反应。有研究表明脂多糖诱导的抑郁模型大鼠血清皮质酮水平升高，海马GR及p11mRNA水平下降，因此慢性炎症可通过影响皮质酮及GR导致p11表达降低[38]，而抗抑郁药的使用可增加GR及p11mRNA水平[17]。因此，由炎症与HPA轴之间的交互作用可以得出以下结论：慢性炎症及应激可导致MDD患者体内炎症因子和皮质醇水平长期升高从而使得大脑p11表达下调、外周血白细胞中p11表达上调，关系见图1。因此Cao等[39]认为对MDD患者早期进行炎症水平检测很重要，高炎症水平患者在第一时间联用抗炎药物可提升抗抑郁药的治疗反应。最近一项meta分析表示抗炎药可以辅助SSRIs抗抑郁药发挥更好的抗抑郁疗效，短期使用不会增加副作用的风险[14]。但有研究[40]表明，不同NSAIDs和SSRIs抗抑郁药联用的疗效和安全性不同。Warner- Schmidt等[23]发现不仅NSAIDs会阻断西酞普兰通过升高小鼠额叶皮质中p11水平发挥的抗抑郁作用，而且抑郁症序贯治疗(sequenced treatment alternatives to relieve depression)研究也显示NSAIDs会干扰西酞普兰的疗效。另外Seo等[19]发现NSAIDs单用或者与艾司西酞普兰联用可以不同程度地上调抑郁模型小鼠的海马p11水平并改善抑郁样行为，但与单用艾司西酞普兰相比效果较差。由此可见NSAIDs与SSRIs抗抑郁药可能通过不同机制调节大脑p11水平从而介导抗抑郁作用，二者合用可能会因MDD的异质性及用药时间的长短产生协同或拮抗作用，但由于以上实验样本与设计不同，结果可能存在偏差，因此还需进一步验证。

5 总结与展望

综上所述，慢性应激和炎症所致皮质醇和炎症因子水平失调对p11的调节参与了MDD的发病机制，GR拮抗剂可能对MDD患者治疗有效，但是相关的研究较少，所以GR拮抗剂的抗抑郁作用需要在更多MDD患者中去证实，根据目前较多的研究来看，抗炎治疗可能是一种有效的抗抑郁治疗方法。既往研究表明神经蛋白p11在MDD的发病及抗抑郁机制中扮演着重要角色，因此深入研究慢性应激和炎症对p11的影响可能有助于MDD的抗抑郁治疗。以下关于应激及炎症影响p11的一些问题未来需进一步阐明：(1) 影响p11的炎症因子类型及其机制尚未明确，未来需深入研究。(2) 在探讨炎症细胞因子与p11关系的动物实验中，不同研究分别采取急性与慢性的给药方式，但没有研究同时关注急性和慢性给药的结果，后续应当探究一下两种给药方式是否会对p11产生不同影响。(3) NSAIDs单用或与SSRIs抗抑郁药联用对p11的影响及其机制还需深究，这可能对MDD的抗炎治疗有一定指导意义。(4)目前有关炎症和应激影响p11的研究较少，有些结论可能证据不足，考虑到炎症与HPA轴的交互作用，同时关注MDD患者或抑郁模型动物中炎症因子、皮质醇(酮)及p11水平的变化可能对提高抗抑郁疗效具有重要意义。