米氮平与盐酸帕罗西汀治疗轻中度卒中后抑郁的临床疗效比较

徐汉荣，龚筱倩

(盐城市第一人民医院，江苏 盐城 224006)

卒中后抑郁(post- stroke depression，PSD)是脑卒中后最常见的精神疾病[1]。有研究指出，脑卒中急性期PSD发病率为32.2%[2]；另有文献报道，在脑卒中幸存者中PSD的比例可达30%以上[1]。PSD的临床表现主要包括过度悲伤、焦虑或空虚感、绝望、毫无价值感、易怒、过度疲劳、注意力不集中、甚至自杀[3]，给患者及其家属带来了极端痛苦的体验，严重影响其生活质量。最近的一项荟萃分析表明，PSD患者的死亡率为全因死亡率的1.59倍[4]；亦有研究表明，早期对PSD患者进行干预可减缓其病情发展并降低死亡率[5]。因此，尽早地对PSD患者进行干预可能带来难以预料的收益。目前临床上针对PSD的治疗主要为药物治疗，米氮平和盐酸帕罗西汀是两种常用的抗抑郁药物，但目前却鲜有关于两者在轻中度PSD患者中疗效及不良反应方面对比的报道，使医生在临床用药时难以选择。本研究旨在探讨米氮平与盐酸帕罗西汀治疗轻中度PSD的临床疗效和不良反应，为临床一线轻中度PSD治疗的用药选择提供一定的指导与建议。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年5月至2019年10月间盐城市第一人民医院住院治疗的PSD患者60例，随机分为实验组和对照组，每组30例。由两名经验丰富的神经内科医师分别对患者进行详细的人口统计学、病史病程、治疗情况、抑郁量表评分等资料的采集及评估，确立诊断，能保证PSD诊断的正确率在90%以上，所有的神经量表均在患者精神状态良好、配合佳的情况下进行评估。本研究通过盐城市第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1) 所有卒中患者经影像学检查(头颅CT或者头颅MRI)排除卒中以外的其他神经系统疾病，如各种类型的痴呆、严重颅脑损伤等；(2) 所有的PSD患者必须为首次发病，PSD的诊断符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版抑郁症(major depressive disorder, MDD)诊断标准[6]，并参考2016年中国PSD专家共识[7]；(3) 汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分总分在20～35分之间；(4) 年龄40～75周岁；(5) 听、说、读、写、理解无障碍；(6) 患者本人签署知情同意书。排除标准：(1) 患者患有痴呆、意识障碍、失语等可能影响情感表达的疾病；(2) 严重的抑郁状态，HAMD评分>35分；(3) 近1个月内服用过抗抑郁药物或者其他可能影响抑郁评分的药物；(4) 严重的肝肾功能障碍或者抗抑郁药物可能导致病情加重的疾病；(5) 妊娠哺乳期女性或药物过敏者；(6) 患者不配合或不签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 药物治疗 所有患者入院后均给予神经营养、改善脑循环等常规治疗。实验组在常规治疗基础上给予米氮平(哈尔滨三联医药有限公司生产，规格为15 mg)，15 mg每晚睡前服用，每周增加15 mg用量，每日最大药量不超过45 mg。对照组给予盐酸帕罗西汀(浙江华海药业股份有限公司生产，规格为20 mg)，10 mg，每天上午服用，每周增加10 mg。

1.3.2 神经心理量表评估 对所有受试者的抑郁情况进行全面评估，所有病人的评估都是在精神状态良好、配合佳的情况下完成的。HAMD由Hamilton于1960年制定，因其具有良好的信度与效度，且相对容易评测，在临床上被广泛使用来评价患者的抑郁状态[8]。HAMD有17项、21项和24项等3种版本，本研究选择了24项的版本，总分<8分提示受试者正常，总分8～20分提示可能有抑郁症，总分20～35分提示受试者肯定有抑郁症，总分>35分表明受试者存在严重抑郁症。

1.3.3 观察指标 主要结局指标为经药物治疗的轻中度PSD患者有效率，次要结局指标为患者治疗前后HAMD评分的变化、经药物治疗的轻中度PSD患者不良反应发生率。采用HAMD对两组患者治疗前及治疗1、2、4周后抑郁情况进行评分。显效：情绪低落、睡眠障碍、思维迟缓、活动功能减退、认知功能障碍等症状消失，HAMD评分减少75%以上；有效：情绪低落、睡眠障碍、思维迟缓、活动功能减退、认知功能障碍等症状明显改善，HAMD评分减分率74%～60%；无效：情绪低落、睡眠障碍、思维迟缓、活动功能减退、认知功能障碍等症状无改善，HAMD评分减分率59%以下。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学处理

所有的统计分析均在SPSS 21.0统计软件上进行。满足正态分布计量资料以均数±标准差表示，不满足则以中位数(四分位数间距)表示。在两组比较中，满足参数检验条件的用两独立样本t检验；不满足的则使用Mann- WhitneyU检验。多组比较满足参数检验条件的用单因素方差分析(one- way ANOVA)，进一步两两比较时根据方差齐性与否采用LSD法或Dunnett’s T3法；不满足参数检验条件的用Kruskal- Wallis检验。计数资料采用卡方检验进行组间比较。非参数检验组内两两比较需用Bonferroni法校正，以控制I类错误总的发生概率，以双侧P<0.05/n[9](n代表组数，本研究中为P<0.025)为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组人群的一般特征

60例轻中度PSD患者中脑梗死患者比例、男性比例、年龄、高血压及糖尿病患病率、抽烟及饮酒比例差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组患者的人口统计学资料Tab 1 Demographic data of the two groups of patients

2.2 按性别分类的卒中类型

本研究共纳入男性患者37例，其中缺血性卒中20例(54.05%)，出血性卒中17例(45.95%)；女性患者23例，其中缺血性卒中11例(47.83%)，出血性卒中12例(52.17%)。缺血性卒中与出血性卒中在性别间差异均无统计学意义(χ2=0.220，P>0.05)。见图1。

2.3 两组患者的临床有效率比较

实验组共纳入轻中度PSD患者30例，经米氮平治疗1个月后显效23例(76.67%)，有效5例(16.67%)，无效2例(6.67%)，总有效率93.33%。对照组共纳入轻中度PSD患者30例，显效10例(33.33%)，有效12例(40.00%)，无效8例(26.67%)，总有效率73.33%。实验组中显效比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，实验组有效比例、总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。实验组中无效例数显著低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者治疗1个月后临床有效率比较Tab 2 Comparison of clinical effective rates between the two groups of patients after 1 month of treatment

2.4 两组患者的HAMD评分比较

我们对两组患者治疗前后的HAMD评分进行了比较，结果表明实验组与对照组各组间差异均有统计学意义(表3)；进一步两两比较，在实验组中治疗后各时间点HAMD评分与治疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗后各组两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)；在对照组中除治疗后1周与治疗前比较差异无统计学意义外，治疗后2、4周HAMD评分与治疗前相比差异均有统计学意义。最后，我们对实验组与对照组各治疗时间点HAMD评分进行了比较，治疗后1、2、4周实验组HAMD评分均显著低于对照组，差异有统计学意义。

表3 两组患者的HAMD评分比较Tab 3 Comparison of HAMD scores between the two groups

2.5 两组患者短期不良反应情况

实验组中体重增加1例、视物模糊1例，不良反应发生率6.67%；对照组失眠4例，恶心呕吐3例，失眠3例，口干2例，不良反应发生率为26.67%。实验组不良反应发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(P=0.038)。本研究中所有不良反应均为轻症。

3 讨 论

卒中已成为中国人第1大死亡原因[10]，仅在2010年中国就有接近200万人死于卒中[11]。卒中已成为影响全球伤残调整寿命年(disability adjusted life year)的第3大原因[12]，不仅给个人和卫生系统带来了沉重的负担[13]，还给患者精神心理造成了极大的创伤。卒中后肢体功能障碍引起的社会心理反应被普遍认为是导致PSD的一大原因[5]。PSD是卒中后的一个常见并发症，主要症状有头痛、悲观、胸闷气短、情绪低落、记忆力减退、语言减少、睡眠障碍、食欲下降、体重减轻等，甚至出现自残、自杀等严重行为。有研究表明，约30%的患者在卒中后5年内发生PSD[14]，导致其生活质量下降和死亡率升高[15]。另有研究表明，PSD可加重卒中患者的残疾程度，限制其康复期间身体残疾的康复[16]。Narushima等[17]的研究表明，抗抑郁药物对于预防急性PSD的发生效果显著，且PSD的早期治疗似乎可以促进卒中后肢体及认知恢复并可延长卒中后10年的生存期[5]。因此，PSD的早期诊断与治疗具有重要意义。

目前临床上针对PSD的治疗主要为药物治疗。作为三环类、四环类、单胺氧化酶抑制剂、5- 羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物的代表，丙米嗪[18]、舍曲林[19]、苯乙肼[20]、帕罗西汀[21]等药物在针对PSD治疗的研究中均取得了成功。然而，上述研究的样本量较小或采用非随机对照试验设计，导致许多证据的有效性较弱；且在临床应用过程中发现诸多严重的不良反应，很多抗抑郁药物因此被淘汰。

5- 羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀作为治疗PSD的一线抗抑郁药物被广泛应用于临床。一项纳入了近800例患者的多中心随机对照试验证实了帕罗西汀对PSD患者的有效性[21]，但帕罗西汀可能导致颅内出血等并发症[1]，且在停用帕罗西汀后部分PSD患者出现了严重的戒断症状[22]；近期的一项meta分析显示，尽管帕罗西汀治疗PSD的疗效优于安慰剂，但是没有证据表明其可作为PSD治疗的首选药物[23]。米氮平作为一种新型的去甲肾上腺素和特异性5- 羟色胺能抗抑郁药，被许多国家批准用来治疗重度抑郁症[24]及其他精神疾病。越来越多的研究表明，米氮平在PSD的治疗中发挥了良好的疗效[25- 26]，但鲜有关于米氮平对轻中度PSD治疗中与其他抗抑郁药物治疗效果及不良反应对比的报道。基于此，我们将两种常见抗抑郁药物治疗PSD的疗效及不良反应进行了对比。我们的研究结果表明，无论是显效率、有效率，抑或是总有效率，米氮平均显著优于帕罗西汀，这与既往的研究结果一致[27]。表明在对轻中度PSD的治疗方面，米氮平显示出了较好的疗效。2018年一项meta分析比较了21种抗抑郁药物治疗PSD的疗效和耐受性，结果显示米氮平是最有效的抗抑郁药之一[27]；Li等[26]近期进行的一项meta分析则表明，米氮平是治疗PSD的最佳抗抑郁药物。以上研究结果均表明，对于PSD的药物治疗米氮平是一个优选。本研究在不良反应方面，实验组的发生率显著低于对照组，这与既往的研究报道一致；Chen等最新的一篇荟萃分析表明，在对成人抑郁症治疗的总体不良事件风险方面，米氮平与安慰剂对比无显著差异[28]，从而证实了米氮平的安全性。在我们的研究中，两组PSD患者均为男性较多，这与既往的研究结果相悖[29]，这可能与我们纳入患者的性别差异有关，并非代表真正的PSD患病率。我们的研究初步表明，米氮平与盐酸帕罗西汀在治疗PSD方面同样有效。但米氮平的疗效优于帕罗西汀，起效更快；且不良反应较少、轻微。就其不足，考虑到样本量相对较小，随访时间较短，未比较两种药物的远期疗效及不良反应；且在我们的研究中，仅仅纳入了轻中度PSD患者，这可能影响了结果的可信度。未来，我们将进行更长时间的随访以及纳入更多类型的PSD患者，以期观察米氮平的长期疗效及不良反应，并验证其对重度PSD患者的疗效。我们的研究结果表明，米氮平对治疗轻中度PSD显示出了良好的疗效，可考虑在临床广泛应用。