丙硫氧嘧啶治疗Graves病致耳聋1例报告

丁 利， 王扬天

南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院内分泌科，南京 210046

甲状腺毒症是指血液循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中，由于甲状腺腺体功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症(甲亢)[1]。目前，国内治疗甲亢的药物主要包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。使用抗甲状腺药物的患者中，约有5%发生轻微的不良反应，如荨麻疹或斑疹、发热、关节或肌肉疼痛、胃肠道不适；0.4%～0.9%发生较严重的不良反应，如粒细胞缺乏症、药物性肝损害及中性粒细胞胞质抗体阳性的血管炎。其中，丙硫氧嘧啶治疗Graves病导致的不良发应发生率较甲巯咪唑稍高。但是，Graves病患者使用丙硫氧嘧啶治疗后出现听力损害(耳鸣或耳聋)的报道较少见，目前其流行病学特点不明确，临床治疗经验不足。本文回顾性分析2019年10月我院收治的1例丙硫氧嘧啶治疗Graves病致耳聋患者的临床资料，并对相关文献进行总结。

1 病例资料

患者男性，32岁，因“间断性耳鸣7个月，加重伴耳聋1个月” 于2019年10月入院。该患者2年前因出现心悸、怕热、多汗伴体质量下降，外院查甲状腺功能(甲功)7项后确诊为Graves病。患者口服甲巯咪唑治疗后，出现全身过敏症状(皮疹伴瘙痒)，自行停药。2018年7月，在我院门诊复查甲功，结果显示，促甲状腺激素(TSH)<0.02 mU/L(参考范围0.49～4.91 mU/L)，游离三碘甲腺原氨酸(FT3)为18.28 pmol/L(参考范围3.28～6.47 pmol/L)，游离甲状腺素(FT4)为42.88 pmol/L(参考范围7.64～16.03 pmol/L)，提示甲亢加重，予丙硫氧嘧啶片50 mg口服(3次/d)。2019年1月，患者于我院门诊复查甲功，结果正常，予丙硫氧嘧啶片口服剂量调整(50 mg，2次/d)。2019年3月开始，患者出现双侧间断性耳鸣，未重视，未行专科检查及治疗。

2019年9月再次复查甲功：TSH 0.09 mU/L、FT3 5.31 pmol/L、 总三碘甲腺原氨酸(TT3) 2.10 nmol/L(参考范围1.01～2.48 nmol/L)、FT4 8.05 pmol/L、 总游离甲状腺素TT4 109.75 nmol/L(参考范围69.97～152.52 nmol/L)；结果基本正常。同时，患者自觉耳鸣症状加重，并出现一过性耳聋，右侧较重。于专科进行纯音测听，提示“双侧感音神经性耳聋”，听力受损程度为轻度(图1)。体格检查提示甲状腺Ⅰ度肿大，未见其他阳性体征。甲功7项：TSH 0.72 mU/L、FT3 5.08 pmol/L、FT4 8.1 pmol/L、 抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb，-)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb，-)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb，5.72 U/L；参考范围0.00～1.75 U/L)；免疫常规：IgA、IgE 、IgG、IgM、补体C3、补体C4、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、类风湿因子、抗核抗体、抗核糖核蛋白(SSA)抗体、抗RNA-多聚酶Ⅲ附属蛋白(SSB)抗体均阴性。内耳+头颅磁共振示颅内脑结构显示清晰，未见明显异常信号灶。各脑室大小、形态未见明显异常；脑沟、脑池未见明显扩大；中线结构未见明显移位。副鼻窦和双侧乳突区未见明显异常信号影。双侧内听道未见扩大，未见明显异常信号或占位病灶；双侧中耳乳突及外耳道未见明显异常；耳周未见明确异常信号。患者否认长期处于噪声环境，耳外伤、鼓膜穿孔、颅外伤、代谢性疾病及系统性疾病等病史，否认耳疾家族史。

入院后，立即停用丙硫氧嘧啶，并予营养神经对症治疗(硫辛酸0.6 g、甲钴胺 0.5 mg ，1次/d，静脉滴注)。1周后，患者自觉耳鸣症状好转，予出院。出院后继续予甲钴胺(0.5 mg， 3次/d)口服治疗。出院1个月后，复查纯音测听(图2)，提示右耳听力较前改善(26.25 dB HLvs33.75 dB HL；平均听力≤25 dB HL即为正常听力)；左耳无明显变化(35 dB HLvs37.5 dB HL)。

图1 本病例治疗前纯音测听检查报告

图2 本病例治疗后纯音测听检查报告

2 相关文献检索及复习

目前，国内临床上使用丙硫氧嘧啶后出现耳鸣、耳聋的不良反应暂未检索到，国外文献中检索到的不足10例[2-7]。根据性别、年龄、药物治疗史、临床表现、实验室检查结果、治疗方式、转归总结归纳见表1。6例患者中有4例明确诊断为Graves病[3-4,6-7]，年龄为12～52岁，女性多于男性。患者出现甲亢后最初均选择抗甲状腺药物治疗，其中1例因服用卡比马唑后出现皮肤不良反应改用丙硫氧嘧啶[3]；1例因服用甲巯咪唑后出现皮肤不良反应改用丙硫氧嘧啶[5]；其余4例均为丙硫氧嘧啶起始治疗[2,5-7]，服用药物剂量200～600 mg/d，服用数天至数年不等。6例患者均有听力下降，3例伴有关节炎表现[2-4]，2例伴有发热[3-4]，5例有不同程度的风湿免疫指标阳性[2-4,6-7]，3例为ANCA阳性[4,6-7]。停用抗甲状腺药物治疗后，3例采用手术治疗甲亢[2,4,6]，2例采用放射性碘治疗Graves病[3,7]。4例出现耳部症状后，采用皮质激素治疗，治疗后耳部症状均得到好转[4-7]，但有2例出现结核感染[5-6]。

3 讨 论

Graves 病是一种自身免疫性疾病，由患者体内的 TRAb刺激甲状腺细胞上的TSH受体，引起甲状腺激素生成和释放增多所致。Graves病是甲亢的最常见病因[8]，约占80%，其导致的甲亢又称为格雷夫斯甲亢。Graves病好发于30～60岁女性，也可发生于儿童。目前临床应用的抗甲状腺药物主要为硫脲衍生物，包括丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑(甲巯咪唑类似物)。目前，国内主要使用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。

目前已知丙硫氧嘧啶可引起ANCA阳性的血管炎。据报道，感音神经性聋与许多自身免疫性疾病相关，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫感音神经性聋、复发性多软骨炎、播散性血管炎、风湿性多肌痛及强直性脊柱炎等[9]。自身免疫性疾病引起感音神经性聋多通过血管机制介导[10]。在自身免疫性疾病中，ANCA阳性与血管炎密切相关。在使用丙硫氧嘧啶治疗的Graves 病中，髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞质抗体(MPO-ANCA)阳性率为4.1%～64%。ANCA阳性和丙硫氧嘧啶治疗相关血管炎间的关系最早由Dolman等[11]报道。研究[12]也表明，使用肼屈嗪或丙硫氧嘧啶治疗甲亢可引起ANCA相关性血管炎。MPO-ANCA可能通过引起小血管炎进而影响内耳局部血流，引起听力下降。有文献[6，13-14]报道，丙硫氧嘧啶诱导的MPO-ANCA与感音神经性聋存在关联。

表1 文献报道的6例Graves病病例资料

ANCA 阳性的结节性多动脉炎伴感音神经性聋病例显示听血管纤维化，Corti器官闭塞，耳蜗血管纹萎缩，螺旋神经节细胞和神经纤维显著减少[15-16]。与原发性抗体相关性血管炎相比，丙硫氧嘧啶诱导的抗体相关性血管炎临床症状轻，停药后无论应用糖皮质激素与否，临床症状多可缓解[17-18]。也有研究[4]显示，停用丙硫氧嘧啶后使用大剂量甲泼尼龙对听力恢复有显著效果，但需注意糖皮质激素带来的不良后果。本例患者ANCA(-)，提示丙硫氧嘧啶引起的耳鸣、耳聋可能与ANCA无关。此外，国外1例患者服用卡比马唑1周后出现严重的双侧感音神经性聋，抗ds-DNA和ANCA均阴性，但抗SSA抗体阳性，改服丙硫氧嘧啶后听力下降加重，后通过手术治疗甲亢[19]。故抗甲状腺药物引起耳聋可能存在交叉反应及多种机制，有待进一步研究。

值得注意的是，部分Graves 病患者在治疗前即为ANCA阳性，而无血管炎的临床表现[20]。Berker等[21]认为，甲状腺激素水平和甲状腺毒症可能在听力下降中发挥一定作用。该研究将Graves 病中促甲状腺激素受体抗体TRAb(+)患者和健康对照进行比较，发现TRAb(+)患者感音神经性聋的发生率明显升高。本研究的不足之处是未对甲亢患者中TRAb(+)和TRAb(-)者进行比较，无法确定听力下降由自身免疫异常还是甲状腺激素水平升高引起。

此外，在诊断感音神经性聋时，还需考虑的因素包括应用耳毒性药物、长期处于噪声环境中、耳外伤、鼓膜穿孔、美尼尔病、颅外伤、代谢性疾病及系统性疾病等。

综上所述，应用丙硫氧嘧啶治疗的Graves 病患者发生耳鸣、耳聋的机制及流行病学特点尚不明确。临床工作中，如发现Graves 病患者在应用丙硫氧嘧啶过程中出现耳鸣、耳聋，应立即停药，改用其他方式治疗，可酌情使用激素，但需关注其不良反应。同时，检查免疫相关指标，以排除药物性耳聋。