沉默信息调节因子1 与肿瘤关系的最新研究进展

黄娅军，董欢，赵新程，李宇，尹宜发（通讯作者）

（1.三峡大学医学院/宜昌市第二人民医院，湖北 宜昌 443000；2.宜昌市第二人民医院，湖北 宜昌 443000）

0 引言

近年来，组蛋白及非组蛋白去乙酰化酶在癌症的发生发展中的作用越来越明显，其在肿瘤细胞中的异常表达及基因表达调控失衡已被证实具有致癌或抑癌作用。SIRT1，也作为组蛋白及非组蛋白去乙酰化酶的其中之一，其也不同肿瘤发生发展过程中也起到抑癌或促癌因子作用，SIRT 1 有望成为治疗肿瘤的新靶点。

1 SIRT1 的结构特点

SIRT1 因与酵母Sir2 同源而得名，其他物种Sir2 同源蛋白称为 Sirtuins 蛋白家族。其中哺乳动物中的Sirtuins 蛋白家族包括SIRT1-SIRT7 7 个家族成员，其中SIRT1 是最为熟知的。1999 年，人类发现SIRT1 基因定位于10q21.3 上，全长约为33 kb[1]。SIRT1主要定位在细胞核中，也存在于胞浆中。

SIRT1 具有高度保守的去乙酰化活性，主要依赖于它的Sir2 结构域。Sir2 结构域是一个由约250 个氨基酸组成的催化结构域，在41-46 个氨基酸处有核定位信号；它包含两个亚结构域（罗斯曼折叠结构域和锌指结构域）。SIRT1可将底物结合在这两个亚结构域之间，从而发挥其去乙酰化活性[2]。

2 SIRT1 的生物学功能

SIRT1，作为一种依赖NAD+的III 类组蛋白及非组蛋白去乙酰化酶，通过调节组蛋白及非组蛋白的翻译后修饰来参与表观遗传调控。它拥有广泛的靶点，包括组蛋白、非组蛋白、酶及转录因子等，SIRT1 与其相互作用激活去乙酰化活性，发挥不同的生物学功能。

一方面通过催化组蛋白H1，H3 和H4 发生去乙酰化作用，使组蛋白保持低乙酰化状态；另一方面通过催化转录因子P53、NF-kB 和HIF 等的去乙酰化来调节其活性，进而参与细胞应激反应、细胞代谢、基因转录、DNA 损伤修复等细胞生理病理过程。如研究已被证实SIRT 1 的第一个非组蛋白靶点是p53，SIRT 通过使p53 去乙酰化，抑制DNA 损伤或氧化应激，从而抑制细胞凋亡[3]。

3 SIRT1 与肿瘤关系

大量的研究已证实，在癌细胞SIRT1 的表达上调或下调，例如原发性结肠癌，前列腺癌及黑色素瘤皮肤癌中SIRT1 表达上调；而在乳腺癌和肝细胞癌中SIRT1 表达下调；其中仍然存在争议。同时SIRT1 在肿瘤发生发展过程中的作用相对来说比较复杂，起着促进或是抑制作用。

3.1 SIRT1 与肿瘤细胞凋亡和增殖。SIRT1 通过参与DNA损伤或氧化应激反应对癌细胞的凋亡与增殖起到重要的调节作用，其潜在机制可能为SIRT 1/p53 通路及RSA/ERK 信号通路。已有研究证实，在应激反应条件下SIRT 1 通过去乙酰化p53，并抑制p53 依赖的转录，可以逆转p53 介导的DNA 损伤或氧化应激后的细胞凋亡[4]。此外在氧化应激条件下，DNA 损伤反应途径启动，导致SIRT1 与细胞周期蛋白Chk2 解离，Chk2 的乙酰化活性增强，进一步激活P53，保护细胞免受氧化应激依赖DNA 损伤[6]。CHENG D 等[5]在A549、H1299 非小细胞肺癌细胞体外实验中表明，氧化应激后SIRT1 通过调控RSA/ERK 信号通路，使细胞周期阻滞在G1/S 期，进而抑制癌细胞的增殖。

3.2 SIRT1 与肿瘤迁移和侵袭。肿瘤转移（metastasis）是指癌细胞从癌症原发灶通过不同的途径转移到身体其他部位生长并产生瘤的过程。研究显示SIRT1 与肿瘤的转移密切相关，癌细胞以SIRT1 依赖的方式促进或抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，其存在机制可能为SIRT1/NF-κB 通路。

如Yu 等人研究表明在缺氧结直肠癌中诱导SIRT1 的表达和转录抑制，使其下游直接靶点NF-κB 的乙酰化作用增强，激活其下游目标MMP-2/-9，促进结直肠癌细胞扩散[7]。而当NF-κB 参与炎症反应中时，起到抑制癌细胞侵袭和转移效果。SIRT 1 能刺激NF-κB 通路增强M1 样巨噬细胞浸润，抑制肝癌转移，表明巨噬细胞SIRT 1 有望成为肝癌治疗的新靶点[8]。

3.3 SIRT1 与肿瘤耐药。肿瘤耐药在整个肿瘤的综合治疗过程中是不可避免的，目前有多项研究表明SIRT1 与肿瘤的耐药性相关，可能通过参与DNA 损伤修复和ROS/JNK 促凋亡途径激活有关。

通过增加SIRT1 的稳定和活性可以促进乳腺癌的ADM和PTX 耐药[9]。YOUSAFZAI N A 等人[10]研究显示在耐药的肺癌细胞中SIRT1 表达抑制增强DNA 损伤及凋亡激活而增强化疗敏感性，相反通过对DNA 损伤修复相关基因XRCC1 去乙酰化维持其稳定性，进而增强癌细胞的化学耐药。Hui Liu 等[11]在耐奥沙利铂的OR-SW 480 直肠癌模型中发现，miR-29b 通过靶向抑制SIRT1，使ROS/JNK 凋亡途径激活，进而激活细胞凋亡蛋白caspase9、7 和3 发挥促凋亡作用，降低耐药性。同时另一研究表明在耐顺铂CD133+HepG2 和Huh7 肝癌干肿瘤细胞中miR-124 也可靶向抑制SIRT1 ，同样激活ROS/JNK 促凋亡通路，重获铂类化疗药物敏感[12]。

3.4 SIRT1 与肿瘤预后。由于肿瘤类型及细胞定位不同，导致SIRT1 与总体生存率（OS）关系的差异可能。目前在消化道肿瘤预后研究最为广泛。

一项Meta 分析预后研究中显示SIRT1 的过表达与OS相关[13]。如吴双杰等评估SIRT1 的表达对胃肠道肿瘤预后显示SIRT1 在胃肠道肿瘤中高表达，但OS 水平在肝细胞癌和胃癌等非结直肠癌肿瘤，较结直肠癌肿瘤明显缩短[14]。而在分泌器官肿瘤预后研究中发现SIRT1 在肝癌的过表达与OS的恶化有关，而在乳腺癌、胃癌、大肠癌等中OS 与其表达无关[15]。进一步研究显示，在肝细胞癌（HCC）的生存分析中得出SIRT1 的定位不同预示不同的结局，细胞核中SIRT1过表达预示着OS 较差，而细胞质SIRT1 过表达预示OS 延长[16]。总之，一个不利的OS 与SIRT1 在实体恶性肿瘤中的表达密切相关，SIRT1 过表达在肿瘤不良预后方面有重要的价值意义。

4 总结及展望

综上所述，根据细胞背景和肿瘤类型被证明SIRT1 是致癌过程中的触发或抑制因子，其中仍然存在争议。但是随着SIRT1 在肿瘤发生发展过程中的作用及机制的深入研究，SIRT1 在肿瘤发生发展过程中是起到抑癌还是促癌作用，终将越来越清晰明了，表明SIRT1 有望成为治疗恶性肿瘤的新靶点；同时明确SIRT1 的在肿瘤细胞中蛋白表达水平及细胞定位情况以及SIRT1 底物的乙酰化状态，可能被用作监测肿瘤发生发展进程及预后评估的指标。