小细胞肺癌的手术治疗

□李少雷

提到小细胞肺癌的手术治疗，很多人会有些疑惑：小细胞肺癌能手术治疗吗？我发表的第一篇SCI文章就是关于小细胞肺癌手术治疗方面的，当年我总结了我们团队7年间做的59例小细胞肺癌手术的生存数据。什么？7年才做了59例小细胞肺癌手术？是的，就是这么少。本期我们来谈一下小细胞肺癌的手术治疗。

小细胞肺癌治疗现状

1968年来自美国退伍军人肺癌研究组给小细胞肺癌界定的二分类（局限期和广泛期）一直沿用至今。

大部分小细胞肺癌处于广泛期，需要全身用药。化疗是药物治疗中最重要、最经典的手段，小细胞肺癌对化疗也很敏感。依托泊苷（E）+顺铂（P）的EP方案是化疗的一线方案，也是最好方案，没有之一。有时医生会根据病人的具体情况把顺铂替换成卡铂（C），也是可以的。自2019年开始，对广泛期小细胞肺癌推荐采用一线EC方案联合免疫治疗，免疫治疗推荐药物为atezolizumab（商品名Tecentriq），是一种PD-L1抑制剂，目前罗氏公司已经申请在国内上市。虽然小细胞肺癌对化疗敏感，但因其恶性程度高，极容易出现转移，所以预后仍然比较差。

对于局限期的小细胞肺癌（对应的是TNM分期中的T1-4N1-3M0，I-III期），除化疗外，还必须加做放疗。放疗在化疗二个周期后进行，且必须在五周内完成，这是国际公认的规范中规定的。

小细胞肺癌手术治疗的发展历程

小细胞肺癌的手术治疗大致分为三个阶段：①第一阶段（20世纪70年代以前）：对小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC） 和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）不加区分，笼统认为手术是肺癌治疗的首选。②第二阶段（20世纪70年代至2010年），逐步认识到手术治疗并不能使小细胞肺癌患者获益，小细胞肺癌患者接受手术的比率经历了上涨和下降两个阶段，但又充满争议。③第三阶段（2010年以后）：认为手术治疗可使很多局限期小细胞肺癌患者获益，甚至是部分III期患者，激发了新的争议和讨论，很多学者认为有必要开展新的前瞻性研究。

其中，有几个研究对小细胞肺癌手术治疗发展意义重大。1994年发表在Chest杂志上的随机对照研究，在使用5个周期的CAV方案（环磷酰胺、多柔比星及长春新碱）化疗基础上，将患者随机分为手术组和非手术组，两组患者之后均进行胸部放疗和脑部放疗，共入组146例患者，手术组70例，非手术组76例，其中手术组的切除率是83%，有19%的患者达到了病理完全缓解。两组间的中位生存期分别为15.4个月和18.6个月，并无显著的统计学差异，整体患者的两年生存率为20%。研究认为，手术并不能使大部分小细胞肺癌患者获益。几乎是在这项研究之后，手术切除小细胞肺癌的病例又出现了大幅度减少，美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”（SEER数据库）显示小细胞肺癌接受手术的高峰在1990年，手术治疗占47%，而受1994年研究的影响，2005年该比率下降至16%。与此同时，化放疗在小细胞肺癌治疗中占有主导地位。

随着医疗技术的不断改进，越来越多的学者对小细胞外科治疗的适应症再次提出了质疑，部分原因是学者们认为其循证医学证据过于陈旧，因为上个世纪CT、PET等影像技术和纵隔镜、EBUS-TBNA（气管内超声引导下支气管针吸活检）等活检技术应用受限，导致疾病分期不够准确，手术的地位被低估了。另外，目前治疗的小细胞肺癌的标准一线化疗方案为依托泊苷联合铂类药，其有效率可高达90%以上，1994年的那项研究其药物治疗仍停留在CAV方案，其有效率大约50%左右，诱导化疗的低有效性也在一定程度上降低了手术治疗的效果。

2010年Schreiber等回顾分析了1988-2002年SEER数据库中的局限期小细胞肺癌的病例，共纳入14,179例患者，其中手术患者863例。结果显示，手术患者的5年生存率为34.6%，中位生存时间为28个月，非手术患者5年生存率为9.9%，中位生存时间为13个月。分层分析显示，T1-2Nx-N0期手术患者的5年生存率为44.8%，中位生存时间42个月，而非手术患者的5年生存率为13.7%，中位生存时间15个月，两组间差异明显；T3-4Nx-N0期手术患者的5年生存率为26.3%，中位生存时间22个月，而非手术患者的5年生存率为9.3%，中位生存时间12个月，两组之间同样差距明显。比较肺叶、肺段、全肺及非手术患者，中位生存时间分别为40个月、23个月、20个月和13个月。当分析不同淋巴结状态及患者预后时，N0、N1和N2患者接受手术和非手术治疗的中位生存时间分别为42个月对15个月、29个月对14个月、19个月对12个月，组间均差异明显。N0、N1患者并不能从手术联合放疗中获益，但对于N2患者，术后放疗较单纯手术能明显提高远期生存（22个月对16个月）。该研究提示：手术联合化放疗的综合治疗模式在小细胞肺癌中明显优于单纯化放疗，对于外科介入小细胞肺癌的治疗有重要的指导意义。因为是回顾性数据，存在很大程度上的选择偏倚，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南并没有基于SEER数据库的证据进行治疗推荐，但使人们开始重新审视手术在局限期小细胞肺癌治疗中的地位。

小细胞肺癌的手术治疗

尽管最高证据级别的随机对照研究几乎将绝大部分局限期小细胞肺癌排除在外科治疗之外，但事实上仍有相当部分的小细胞肺癌接受了手术治疗，原因如下：首先，存在机会性切除，当外周不明肺结节存在且患者全身情况可耐受手术时，包括诊断专家和内科专家在内的多学科团队建议这样的患者在不明病理的情况下可直接进行根治性切除，这就造成了术后病理存在小细胞肺癌的可能，而且还可能存在淋巴结转移；其次，部分外科医生坚持认为手术可使很多局限期小细胞肺癌获得根治；再者，一部分小细胞肺癌为混合型肿瘤，治疗前的穿刺结果没有确诊小细胞肺癌，切除后才发现包含了小细胞肺癌成分。

小细胞肺癌占全部肺癌病例的15%，但目前NCCN指南只推荐Ⅰ-Ⅱa期（T1-2N0M0）的小细胞肺癌可接受手术治疗，而处于这样分期的小细胞肺癌患者不足5%。患者在接受治疗前须行标准的分期评估，包括胸部和上腹部CT、脑部MRI和全身PET-CT检查。而且在接受手术前，所有患者应接受纵隔淋巴结的病理评估除外临床隐匿性淋巴结转移，病理取材手段包括纵隔镜、EBUS-TBNA或胸腔镜等。根治性手术推荐标准肺叶切除加系统性淋巴结清扫，并不推荐局部切除。推荐根治性手术患者术后接受系统性化疗，如果存在淋巴结转移，还需做术后同步或序贯放疗。因为根治手术后病理为T1-2N0M0（I-IIa期）的患者脑转移概率相对比较低，对这部分患者是否行预防性脑放疗尚有争议。

Ⅱb-Ⅲ期小细胞肺癌患者应先给予诱导化疗或放化疗，如果疗效确切，肿瘤明显缓解，可以考虑手术，对于术后患者在辅助化放疗结束后，还应继续给予预防性脑照射。此外，Ⅲ期患者经诱导治疗后如果考虑进一步手术，术前必须再进行纵隔淋巴结病理评估，如果诱导治疗后病变不缓解或纵隔淋巴结仍为阳性，则应慎重选择手术。

小细胞肺癌手术的方式和风险需要参考非小细胞肺癌，从外科技术的角度来讲，两者类似。小细胞肺癌中央型较多见，较容易出现肺门或纵隔的淋巴结转移，且很多患者经过术前的化疗或放化疗，从难度上来说，小细胞肺癌的手术会更难。手术一方面要满足根治性要求，另一方面要尽可能微创，减少围手术期相关并发症。前面我们说到NCCN指南推荐做常规的叶切除及系统性淋巴结清扫，如果肿瘤为中央型，伴有肺门转移，必要时需行联合肺叶甚至全肺切除。对于尚未接受系统化疗的患者，做全肺切除需慎重，因为术后的低肺功能状态往往不能耐受系统辅助治疗，尤其是具有淋巴结转移潜在可能的患者，手术切除后如果不能耐受辅助放化疗，则预后不佳。