肌肉衰减综合征的生物标志物

李博，呼日勒

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特)

0 引言

肌肉衰减综合征(sarcopenia)，又称肌少症，1989年由Rosenberg首次提出，用来描述与年龄增长相关的骨骼肌质量损失与力量下降[1]。现在已经被正式确认为属于一种肌肉疾病，其诊断码是ICD-10-MC[2]。2010年欧洲老年人肌少症工作组(EWGSOP)发表了肌少症共识[3]，其定义为：肌少症是一种进行性、广泛性骨骼肌疾病，与跌倒、骨折、身体残疾和死亡等不良后果的可能性增加有关，该定义被广泛应用。之后，相继有多份指南共识对肌少症的定义及诊断标准进行了阐述，包括：国际肌少症工作组(IWGS)；亚洲肌少症工作组 (AWGS)； 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会。肌少症的诊断包括两方面：骨骼肌质量减少且伴有肌肉功能（肌肉力量和/或身体活动能力）降低。2018年，EWGS发布了最新的共识[4]。相对于之前更注重肌肉质量的降低，新的共识更强调肌肉力量，把肌力作为主要决定因素，认为肌力是目前衡量肌肉功能最可靠的指标，把身体活动能力作为评价肌少症的严重程度。

1 肌肉质量的测量

目前有多种测量肌肉质量的方法，主要包括：计算机断层扫描(CT)、核磁共振(MRI)、双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)，生 物 阻 抗 分 析 (bioimpedanceanalysis，BIA)。MRI和CT，被认为是现有评估肌肉质量的金标准，但是这两种设备价格昂贵，并且仅在装备精良的医疗中心可用，需要专业技术人员操作。DXA设备也非便携式，不能在社区中使用。它的测量也可能受患者的机体含水量状态影响。BIA设备便宜、使用广泛、携带方便。由于品牌和参考人群不同，所估计的肌量有差别，其结果的精确性严重依赖于算法。

2 肌少症的生物学标志物

生物标记物被定义为“作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理反应的指标而被客观测量和评价的特征”[5]。一个理想的生物标记物应该支持诊断，促进跟踪感兴趣的条件随着时间的推移，并协助医疗保健专业人员的临床和治疗决策[6]。 近年来，基于肌少症发病机制的研究，已提出多种潜在的生物学标志物。这些生物标志物可以分为“肌肉特异性”和“非肌肉特异性”。

2.1 肌肉特异性生物标志物

2.1.1 III型前胶原蛋白N末端肽（P3NP）和羟基端集聚蛋白片段（CAF）是循环的生物标记物，与老年人的瘦体重有关。P3NP是反映肌肉结构重塑的循环标志物，而CAF是神经肌肉重塑的循环标志物[7]。III型胶原蛋白在肌肉重塑方面发挥着重要作用[8]，其前体血浆III型前胶原N端肽(P3NP)浓度，已被建议作为运动训练或药物干预引起的肌肉重塑的标志，P3NP在肌肉中的胶原蛋白合成过程中释放。循环中P3NP的增加不仅是肌肉生长的标志，而且是肌肉修复和纤维化的标志。然而，P3NP似乎只与老年女性的肌肉质量有关[9]。同时，在自身免疫性疾病中，如牛皮癣、关节炎和类风湿关节炎，P3NP水平也会改变，这限制了其作为生物标志物的应用[10]。

2.1.2 羟基端集聚蛋白片段（CAF）可能会成为将来识别肌肉衰减综合征潜在标志物[11-13]。人集聚蛋白（AGIN）是运动神经元衍生的蛋白多糖，参与神经肌肉接头(NMJ)的组装和稳定。男性的肌肉质量下降似乎是与CAF相关的过程，补充维生素D和体育锻炼可降低CAF浓度[13]。研究结果表明，血清CAF水平升高与肌少症有关，而与年龄，性别和一些临床、功能、人体测量学和生化变量无关，可作为社区检测肌少症的简单筛查方法[11]。此外，CAF对心力衰竭患者骨骼肌消瘦的检测显示出良好的敏感性[14]，有作为血清标志物监测卒中后患者肌肉状态的潜力[15]。

2.1.3 循环中的骨骼肌特异性肌钙蛋白T（sTNT）可用作肌节功能障碍和肌肉消瘦的标志物，sTnT与肌肉组织更新有关，通常在循环中只存在微量的的sTnT。骨骼肌损伤以及肌营养不良和神经肌肉疾病后，包括sTnT在内的肌钙蛋白的血清水平升高。在年龄较大的社区居民中，进行10周的力量训练会导致血清sTnT水平显着下降，同时身体活动能力和肌肉力量得到改善[16]。

2.1.4 3-甲基组氨酸（3-MH）似乎是潜在的生物标志物，它显示肌肉蛋白的更新。在肌肉降解过程中，3-MH被释放，随后在尿液中定量排泄[17]，尿或血浆3-甲基组氨酸可作为病理性骨骼肌丢失的潜在生物标记，但需要考虑到3MH受到饮食习惯和肉食的影响[17-8]。

2.1.5 肌酸是由肝脏和肾脏产生的，也可以从富含肉类的饮食中摄取的。肌酐的排泄率是估计全身肌肉质量的有希望的替代指标。肌酸稀释试验目前主要用于研究，因此需要进一步完善以使该方法在临床环境中实用[4]。

2.2 非肌肉特异性生物标记物

2.2.1 炎症相关指标

促炎和消炎途径之间的失衡是造成所谓的“炎症衰老”现象的原因[19]。在老年，以细胞因子和急性期蛋白浓度增加为特征的低度炎症状态是常见的[20]。IL-6途径似乎与身体机能下降和经常影响老年人的慢性疾病的病理生理学密切相关，IL-6的失调是衰弱的第一步[21]，较高的IL-6和CRP水平会增加肌肉力量丧失的风险[22]。TNF-α可能是肌少症的重要标记物，TNF-α至少可以通过直接刺激肌肉细胞中的蛋白损失和诱导肌肉蛋白质的改变两种不同的机制损害肌肉功能[23]，研究表明促炎细胞因子，特别是TNF-α，在老年人少肌症的发展过程中对肌肉质量和力量产生有害影响[24]，但是Singh T等认为炎症标记物（如IL-6，TNF-α和CRP）随着年龄的增长而增加，可能是性激素水平下降和内脏脂肪组织增加的结果，这些炎性指标可能缺乏特异性[25]。

2.2.2 细胞外热休克蛋白（eHSP72）是一种保守的蛋白，eHsp72的产生可能与炎症和运动神经元凋亡有关[26,27]。eHsp72的血浆水平与肌肉质量和功能成反比。在665位年龄在65-96岁之间的日本社区人群中发现，循环中的eHSP72水平升高与肌肉质量降低，抓地力减弱和步行速度降低有关，是老年人肌肉减少症的潜在生物标志物[28]。研究表明，进行16周的抗性训练可减少血浆eHSP72并增加肌肉质量，同时不会影响肌少症患者的炎性指标[29]。

2.2.3 骨骼肌中脂肪组织（称为肌间脂肪组织（IMAT））的积累随着年龄的增长而增加。脂肪组织产生几种脂肪细胞因子并调节炎症状态。瘦素是一种源自脂肪组织的脂肪细胞因子，是炎症过程的重要介体。Tazawa R等发现IMAT、瘦素和IL6在大鼠股四头肌中的表达随着年龄的增长而增加。由于衰老，IMAT衍生的瘦素调节IL6的表达并在异位肌肉中形成微炎症环境[30]。

2.2.4 生长因子相关指标

血浆生长分化因子15（GDF-15）与肌肉消瘦相关。最近在脑干中发现了GDF-15的受体，该受体可调节食物的摄取和代谢。研究发现血浆GDF-15升高与步态速度减慢、400米步行时间增加和身体活动能力降低有关[31]。

2.2.5 内分泌相关指标

激素，例如生长激素（GH），胰岛素样生长因子-I（IGF-I）和雄激素是合成代谢因素，是肌肉质量的重要调节器。相反，糖皮质激素具有直接的分解代谢作用，并引起肌肉蛋白质损失。性激素，包括睾酮激素和脱氢表雄酮（DHEAS），其水平随着年龄的增长而降低，在肌少症发作中起一定作用。睾酮可增加肌肉蛋白质的合成[32]，其对肌肉的作用受遗传背景，营养和运动等多种因素的调节[33]。尽管在高剂量睾酮的作用下，老年男性的力量显著增加，但潜在的风险可能大于益处，包括睡眠呼吸暂停，血栓性并发症以及前列腺癌[34]。DHEAS可能会影响肌肉性能，其与年龄相关的衰落是老年人肌肉质量和力量丧失的重要因素[35]但是也有研究报道补充DHEA对肌肉大小、力量或功能没有影响[34]。

胰岛素样生长因子-1（IGF-1），被认为是衰弱的重要生物标志物。“躯体更年期”的特征是生长激素（GH）的搏动性分泌减少和血清IGF-1水平下降。Chen等发现在50岁以上的社区居住的成年人中，较高的血清IGF-1与更高的肌肉质量，更高的骨密度和更好的握力相关[36]。生长激素(growth hormone，GH)主要由垂体前叶的生长激素细胞产生和分泌。GH的分泌在青春期最大，伴随着非常高的循环IGF-I水平，在成年期逐渐下降。生长激素的促生长作用是由循环或局部产生的IGF-I介导的[37]。

近年来已有明确证据表明骨骼肌是一种活跃的内分泌器官[38-39]。在肌肉纤维收缩期间，骨骼肌产生并释放细胞因子和其他肽，进入血液，称为肌细胞因子，这些肌细胞因子绝大多数是已知的循环因子，并不是骨骼肌所独有的。

脑源性神经营养因子（BDNF）可能在调节肌内神经元的存活，生长和维持中起旁分泌作用[40]；成纤维细胞生长因子结合蛋白1（FGFBP1）集中在神经肌肉接头处，对神经肌肉接头（NMJ）维持至关重要[41]；肌生成抑制素（myostatin）影响脂肪的生成，研究发现无肌肉生长抑制素的小鼠表现出对肌少肌表型的抗性，使用抗肌肉生长抑制素的抗体可改善肌肉质量和握力[42]。

2.2.6 其他方面

端粒是位于线性染色体末端的核蛋白结构，与细胞老化有关，随着年龄的增长而缩短，并与各种与年龄有关的疾病有关。门诊老年患者肌少症的发生与外周血单个核细胞（PBMC）端粒的长度之间存在关联[43]，但最新的研究表明端粒长度不能作为肌少症有意义的生物标记物[44]。

在老年人中，低血红蛋白和白蛋白可能导致肌少症的风险增加，以及与肌肉力量、身体表现和残疾有关的不良结果[45-46]。血浆硒含量低是老年人骨骼肌力量差的独立相关因素[45]，血尿酸水平与握力呈正相关[47]，镁水平与肌肉表现指数呈正相关[48]。

姜[49]等认为维生素D在肌少症的发病机制中发挥着重要的作用。低维生素D水平可能是老年人肌肉质量和身体机能改变的早期危险因素，与肌少症和死亡的联合终点有显著关联[50]。

3 总结

综上，基于肌少症的可能发病机制已发现有多种潜在的生物标志物，合理的应用这些指标可能有助于肌少症的早期发现，分析疾病的严重程度，以及对相关治疗效果进行评估。事实上，已发现的生物标记物通常与特定的致病机制和/或表型有关，由于肌少症复杂的病理生理学机制，所研究对象所处环境的不同，以及相关疾病的影响，采用单一的生物标志物，用于肌少症的诊断和监测是不太可能的。但是，通过对不同生物标志的研究，可以考虑找出一组生物标志物，通过实施多维/多元方法学来同时建模互补生物标志物来克服现有的局限性，这样也有助于为患者制定更全面和量身定制的干预措施[51]。