抑郁症与睡眠障碍及认知损害的新进展

马晓涵，母代斌，靳路

（新疆医科大学第一附属医院心理医学中心，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

抑郁症是最常见的精神障碍之一，是指各种原因引起的心境障碍，以显著而持久的情绪低落为主要特征。可有不同程度的临床表现，从郁郁寡欢到悲痛欲绝，甚至达到木僵状态，严重者可伴有幻觉、妄想等精神病性症状以及出现自伤、自杀行为。且抑郁症复发的可能性很高，风险随着每一次发作而增加，总的来说，几乎80%的患者一生中至少经历一次复发。复发的可能性随每一次发作而增加，而发病年龄越大，预后越差[1]。除对个人健康具有极大的破坏性外，2008年，世界卫生组织已将严重抑郁症列为全球疾病负担的第三大原因，并预测该疾病将在2030年排名第一[2]。

1 抑郁症相关发病机制

1.1 失眠与炎症

美国一些学者认为影响抑郁症发生的最具代表性的两大生物学行为因素为失眠和炎症。实验数据表明，失眠与炎性标记物的增加有相关性,包括C反应蛋白和白细胞介素6可预测抑郁症发作。且每晚少于6小时或超过8小时的睡眠也会导致全身性炎症水平增高，证实了抑郁症的二次打击模型。当失眠与炎症状态同时发生时，炎症本身可增加抑郁的风险[3]。

1.2 生命早期应激与巨细胞病毒感染

生命早期应激是精神障碍发生发展的又一重要因素，但其具体生理病理学机制未有足够文献证据加以阐释。而巨细胞病毒感染在机体免疫抑制的情况下可能会产生一些负性结局，如抑郁、神经退化等。美国Ford学者将此方面的研究结果发表在JAMA Psychiatry中。研究发现，有更多生命早期应激暴露背景的患者有更高的巨细胞病毒阳性检出风险，有更多躯体和性虐待暴露史的患者更可能出现巨细胞病毒感染，由此看来，应激期巨细胞病毒感染和后期激活可能是生命早期应激参与精神障碍疾病发生发展的一大因素。同时也说明，一些可以控制巨细胞感染的抗病毒药也可作为一特殊的抗抑郁剂以改善抑郁症患者的预后[4]。

1.3 应激与遗传

此外，有学者通过研究5-HTT基因多态性和应激对抑郁症预后的影响探讨了抑郁症应激与遗传的关系，此研究结果发表在2003年Science杂志中。研究发现，如果个体的基因型为短/短等位基因（S/S）,在遭遇较多应激事件时患抑郁症的风险较高。证明个体患抑郁症是应激与遗传相互作用结果[5]。

1.4 生物学因素

导致抑郁症的主要生物学因素有下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能紊乱、神经发生降低、氧化应激、神经营养因子失衡等，这些因素相互利用，导致细胞凋亡、神经元的生存受到抑制，从而使机体对负性事件的敏感性增强或发生治疗抵抗[6]。

2 抑郁症与睡眠障碍及认知损害的相关性

众所周知，抑郁症的临床症状较为丰富，包括心境低落、快感缺乏、意志活动减退、思维障碍以及躯体症状等。但认知障碍往往被忽视，另外，睡眠障碍在对抑郁症患者进行病情评估时被作为一个重要的衡量因素。因此，对于抑郁症患者认知及睡眠障碍进一步的研究，有助于我们提高对抑郁症的理解，更好的促进患者疾病康复。

2.1 抑郁与失眠

抑郁症发病期间常伴随失眠症状，近十年，我们对失眠的概念有了重新的认识，过去认为，失眠症状如果没有与临床相关的其它精神疾病或医学疾病共同存在的话，会把失眠作为一种原发疾病，否则，会将其视为一种继发疾病。然而，许多临床病例表明，失眠症状也可以在抑郁症首次发病的数年前便存在，因此，许多临床工作者和科研人员常把失眠“共病”抑郁作为临床诊断。由此可见，失眠和抑郁症存在密切的关联，现如今，失眠不仅被看作是抑郁症的一种症状，而且更可能是抑郁症的先兆。C.Baglioni在2011年一项关于失眠是抑郁症的预测因素的纵向流行病学研究的荟萃分析中提到，与没有睡眠障碍的人相比，失眠的非抑郁症患者患抑郁症的风险是前者的两倍，因此，对睡眠障碍的患者早期治疗可能降低患抑郁症的风险，并被认为是精神卫生保健领域的一种有益的一般预防策略[7]。另一项关于失眠与抑郁风险的前瞻性队列研究的荟萃分析也表明，失眠与抑郁风险的增加具有显著相关性，这对有睡眠障碍的非抑郁症个体预防抑郁症发生具有重大意义[8]。美国匹兹堡大学医学院精神病学系晚期情绪障碍干预研究中心和临床神经科学中心在2000年发表了一篇综述，文章提及慢性失眠是是多种精神疾病发展的危险因素，其中包括抑郁症在内，也是抑郁症发作的前驱症状、抑郁症的后果或并发症（伴随症状），通常在临床发作后作为残留症状持续存在，并且是长期病程和治疗反应的预后指标。在抑郁症治疗后，失眠症状通常会消失，但也能持续存在，这表明它很容易受到抑郁症复发或症状再现的影响。失眠与抑郁症为双向关系，它们互为因果。有效治疗慢性原发性失眠可能会降低抑郁症发病率，而抑郁症后的失眠治疗可能会降低抑郁症复发的风险[9]。

2.2 抑郁与认知

此外，抑郁与认知也有着密切的联系，认知功能又称神经认知功能，是人脑对信息分辨、整合、加工处理的能力，包括视觉追踪、工作记忆、逻辑推理、计划能力等。2019年5月，王箐在青年学者双周论坛作了名为“中国21世纪的经济增长和精神健康”的报告，报告中讲述她的研究使用了2011,2013和2015年CHARLS对17000名45岁或以上成年人进行三次连续调查数据，分析了中国经济状况和心理健康之间的关系，结果显示：中国人均GDP增长与心理健康恶化呈负相关，具体表现为抑郁症状得分较高、认知损伤和对生活满意度下降。这引发我们进一步的思考，即抑郁症和认知之间是否存在某种特定的关联？Rose EJ研究认为，抑郁症认知障碍表现为以下几个方面：执行能力、注意力、记忆力、精神运动性行为变化（激越或迟滞）、信息处理[10]，主要表现为执行功能、注意力、记忆力。执行功能即控制、整合认知行为的能力。研究发现，抑郁症患者学习、归纳规律的能力普遍降低，像常人一样进行有效迅速的逻辑判断对他们来说是困难的。在注意力方面表现为注意力集中困难，注意时间短暂或固定于病态观念或妄想。研究发现，抑郁症患者在执行复杂的注意搜寻时，他们的选择性注意反应时间长于正常人群。记忆力则表现为短时及瞬间记忆力下降，自由联想、粗质回忆和再认困难。研究发现，其中，后两者的缺陷程度与抑郁程度呈显著相关性[11]。Papakostas 等人STAR*D研究结果显示，在基线患者中，有89.6%的患者都存在注意力集中困难等认知症状[12]。功能性磁共振成像分析也表明：与对照组相比，抑郁症患者的海马旁回和海马活化程度升高，这可能是抑郁症患者发生记忆改变的机制[13]。而且在DSM-5和ICD-10的诊断标准中，认知症状是抑郁症诊断标准的重要条目。另一项纳入112名老年抑郁症患者的研究结果显示：更严重的认知症状（执行功能）与更低的临床治愈和更长的治愈时间存在显著相关性[14]，H.J.Conradi等人对于267名患者随访3年的研究结果提示：在整个随访期间，认知症状的持续时间长于其他的残留症状（包括精力缺失、兴趣减退、饮食问题、无价值感等）[15]，而残留的认知症状又是抑郁症复发的风险因素之一，Saragoussi D的PERFORM的研究结果也证明了这一点[16]。且认知功能改善常晚于其它抑郁症状的改善，即使抑郁症好转，但认知症状也可能同失眠一样作为残留症状持续存在，导致患者处理工作事务的能力降低，影响社会功能的恢复。抑郁症患者认知功能损害涉及到感知、思维、 学习、注意、记忆和执行等多方面，因此，改善认知功能也将助于社会功能的恢复。随着对抑郁症认识的逐渐深入，对于只改善抑郁症状的治疗模式的传统观念将逐渐被淡化，更多的专家学者和临床工作者将把抑郁症患者认知功能的恢复放在比改善抑郁症状更为重要的位置[17]。

3 青少年抑郁症

青少年抑郁症是一种普遍的致残性疾病，往往预示着成年后会出现慢性和复发性疾病和损伤。近年来，抑郁症发病呈现低龄化趋势，青少年时期患抑郁症的患者逐年增多，并伴有较强的自杀观念，从而诱发自伤及自杀行为[18]。且大多数患有抑郁症的成年人回忆起他们首次抑郁发作是在青少年时期[19]，青少年抑郁症大部分的症状会延续到成年时期，然后发展成为成年人的抑郁障碍，甚至可以认为青春期抑郁症是成年抑郁症的早发亚型，这也提示青少年抑郁症预后较差。在青春期出现抑郁障碍意味着大量心理问题也极有可能出现在成年期[20]。此外，青少年发病具有特别高的慢性复发和终生社会功能减退的风险[21]。而青少年抑郁的临床表现往往又不典型，部分青少年抑郁症以睡眠障碍作为首发症状，青少年睡眠障碍同样会增加患抑郁症的风险，抑郁症也同样可以引发睡眠障碍。阮晓莺对100例青少年抑郁症患者进行睡眠障碍分析，得出结论，青少年抑郁症患者存在睡眠障碍，且睡眠障碍与病情严重程度相关[22]。至于认知障碍，在成年抑郁症已得到了证实，但对于青少年认知功能的研究相对较少，一些学者对青少年脑网络进行了研究，其中认知控制网络负责注意主导的认知功能以及对情绪反应至上而下的调控[23-24]，一些研究者在认知控制网络方面发现了与健康人群的差异，认知控制网络中的背外侧前额叶与颞叶、顶叶、扣带回中部、岛叶、前扣带回的功能连接性降低[25]。且有研究表明，青少年抑郁症患者在完成执行注意力测验时反应速度较正常人群慢[26]。综上所述，抑郁症的这些特征清楚地表明，早期对青少年抑郁症进行有效的干预是必不可少的。因此，充分了解青少年抑郁症的起病特征及病情演变，对青少年抑郁症的治疗和预后具有重大意义。

4 抑郁治疗新进展

抑郁症的治疗目标是提高临床治愈率，尽可能的减少病残率和自杀率，提高生活质量，恢复社会功能及减少复发风险。众所周知，抗抑郁药物为目前治疗抑郁症的主要治疗方法，包括SSRI药物（选择性5-HT再摄取抑制剂），去甲肾上腺素（NA）及5-HT重复摄取药物，NA及重复摄取药物（NDRIS）等。除外抗抑郁药物治疗外，新的研究领域使抑郁症的治疗迈向了更高层次的台阶。

4.1 认知行为治疗（CBT）及激活疗法（BA）

抑郁症的治疗还可采用心理治疗，而疗效最确切的属认知行为治疗（CBT），CBT指通过改变个人负性思维、信念及行为的方式以改变其不合理认知从而改善心理障碍的一大类心理治疗方法，它包括认知治疗和行为治疗。CBT可有效缓解患者的抑郁症状，减少药物可能相关的自杀风险及复发率，可作为部分儿童及青少年患者的首选。CBT在治疗轻到中度抑郁症时可达到与药物治疗同样的疗效，在中到重度抑郁症的治疗中，CBT联合药物比单纯药物治疗效果更佳[27]。但CBT通常操作复杂且价格昂贵。David Richards2016年7月在《柳叶刀》发表的一项新的研究发现，抑郁症可以通过更简单的行为激活疗法（BA）治疗，该治疗方法成为认知行为治疗更直接的替代方法，患者可进行一些愉悦感和掌控感较高的活动以激活他们的行为，在增加积极强化作用的同时改善社会退缩行为，使患者重新回到正常的工作生活中。行为激活疗法拥有与认知行为疗法同样有效，同时较经济、操作更为简便的优点，可使得更加广泛的开展心理治疗[28]。

4.2 超级化激活环核苷酸门控阳离子通道——HCN蛋白通道

此外，最近有研究者在大脑中发现了一个蛋白，即超级化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCN蛋白通道），因为其可以调节神经元兴奋性，故研究者利用基因疗法对该蛋白进行干预，阻断HCN通道以实现抗抑郁的效果，但系统性阻断HCN通道会有强心作用，导致相关不良反应的产生，研究人员发现，敲除HCN通道中的TRIP8b蛋白会消除强心的作用不影响心脏，同时起到抗抑郁的作用[29]。

4.3 全身冷冻疗法

另有新的研究表明，辅助性全身冷冻疗法可能会对抑郁症的改善有着额外的帮助。治疗条件是需让身体在极短时间内处于极低的温度下，在目前对50多名已经接受抑郁症治疗的患者进行的随机研究中，每天接受真正全身冷冻疗法的患者，以该方式连续进行10天，结果显示无论是抑郁评分、还是情绪、动机以及睡眠质量方面都有明显的改善。相比较而言，那些只接受低温，而非冷冻疗法的患者抑郁相关症状改善欠佳。但冷冻疗法在抑郁症中的治疗机制似乎不明确[30]。

5 总结

抑郁症对个人产生巨大影响，造成巨大的经济负担，而抑郁症表现为多种形式，并伴有不同症状的组合，这使得发现抑郁症更加困难，这意味着需要作出更大的努力来提高其诊断和管理。然而，我们对抑郁症的病因、发病机制、临床症状的认识还不够全面，到目前为止还没有提供足够的认识来开发更有效的治疗方法，抑郁症与认知、失眠症状的关联可以从发病机制、诊断标准、对于治疗结局的影响、残留症状、对于复发的影响和对于社会功能的影响等多个方面、多个维度加以理解。抑郁症的发生是生物、社会、心理因素相互作用的有结果，抑郁症可以出现在任何年龄阶段，但往往首发是在青春期，抑郁症的早期预防、早期干预和有效管理都是至关重要的目标，针对这些目标，我们必须更全面的认识抑郁症所表现出的临床症状背后的含义，更应该理解抑郁症的治疗应该是更全面的症状控制，以更有效的达到临床治愈、促进社会功能恢复以及降低复发风险。