非酒精性脂肪性肝病的治疗进展

魏毅川，夏巧云，曹名波

（郑州大学人民医院/河南省人民医院 消化内科，河南 郑州）

0 引言

NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏中的表现，其发病机制至今尚未完全阐明，可能与生活方式、基因改变、脂代谢异常、氧化应激、炎症反应、线粒体功能失调，内质网应激、脂肪素异常，肠道菌群失调等有关[1-3]。由于其发病机制复杂多样，所以潜在多种治疗靶点。生活方式管理仍是NAFLD治疗的基础，对任何阶段的NAFLD患者都有效，药物干预一般仅限于经活检证实的NASH和纤维化患者。胰岛素增敏剂、抗炎、抗氧化剂，他汀类药物、血管紧张素受体阻滞剂、益生菌制剂等均表现出一定的疗效，但都存在或多或少的限制，目前尚无正式批准上市的药物。本文就目前NAFLD的治疗方法及相关研究进行简要介绍。

1 NAFLD的诊断

NAFLD被定义为至少5%的肝细胞存在脂肪变性，通过组织学或影像学检查可以确定。其诊断依赖于临床特征、肝功能检验和影像学检查。诊断NAFLD应排除导致慢性肝病的其他原因，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症和威尔逊病等[4-5]。影像学检查在NAFLD的诊断中占有重要地位，超声、CT和MRI均可用于肝脏脂肪变性的无创诊断。超声检查经济简便，目前应用最广泛，CT次之，MRI诊断效果最好，甚至能够定量判断肝脏的脂肪变和纤维化程度，但因为成本较高且操作不便而受到限制。需要注意的是，目前没有任何一种影像技术能区分NAFL和NASH。肝活检仍是NAFLD诊断及分级的金标准，尽管因为出血、感染等并发症及费用等问题难以推广和重复操作。一直以来许多科学家致力于研究非侵入性的新型检测手段，但目前尚无突破性进展。

2 NAFLD的治疗

2.1 生活方式管理

生活方式管理是NAFLD治疗的基石。大量研究表明，减肥、饮食控制和增加体力活动等可以显著改善病情[6-7]。Vilar-Gomez等人对接受反复活检的NASH患者进行了分析，发现体重减轻、无糖尿病、ALT正常化、年轻等是缓解NASH症状的独立预测因素，进行生活方式干预1年后纤维化无进展。进一步的研究表明体重下降量与病情改善程度相关，特别是当体重下降7%以上时，减重幅度越大越好[8]。然而单一生活方式的管理很难实现和维持，在可预见的将来，生活方式的管理与药物治疗相结合仍将是NAFLD治疗的常态。

2.2 外科治疗

减肥手术尤其适用于肥胖NAFLD患者，且安全性较高，没有明显并发症。减肥手术不仅能减轻肝脏病变程度，还能降低心血管疾病、恶性肿瘤和糖尿病等的发生率，从而使全因死亡率降低40%左右[9-10]。在一个涉及15项研究的Meta分析中，45例减肥手术结果显示，92%患者的脂肪变性，81%患者的脂肪性肝炎，66%患者的纤维化得到改善，70%的患者的NASH完全解决[11]。旁路手术是最常用的术式，其次是袖状手术、转流术，其中转流术的效果最好。然而，减肥手术是一种治疗病态肥胖的方法，不能作为一种常规方案，不适用于非肥胖患者或因心血管疾病或门脉高压而具有高手术风险的患者。

晚期失代偿性脂肪肝病患者可以考虑进行肝移植。尽管与其他移植适应症相比，NAFLD相关肝移植失败的风险较低，但脓毒症和心血管疾病的死亡率有所增加[12]，而且肝移植并不能一劳永逸，因为导致NAFLD的致病因素并未消除，移植后的肝脏有可能复发NAFLD[13]。

2.3 抗氧化应激药物

氧化应激是NASH发病的重要机制，抗氧化剂维生素E很早被用于NAFLD的治疗，每天800 IU维生素E目前扔被认为是NASH患者的一线治疗方法[14]。一项经典的研究中，247名经活检证实的NASH成年患者随机接受维生素E(每天800 IU，84人)、吡格列酮(每天30毫克，80人)或安慰剂(83人)治疗96周。结果表明维生素E有效的降低了ALT(P＜0.001)、肝脏脂肪变性(P＜0.005)和炎症(p=0.02)，促进了NASH的缓解，但组织学改善不明显[15]，随后的研究也都支持这一结论。然而，一项涉及高剂量维生素E补充剂的Meta分析发现全因死亡率和心血管死亡率增加，从而降低了对维生素E治疗的热情[16]。

2.4 抗炎药物

趋化因子受体（chemokine receptor CCR）CCR 2和CCR 5等炎性细胞因子参与炎症细胞的活化和迁移，促进肝纤维化的发生。Cenicriviroc（CVC）是CCR 2和CCR 5受体的抑制剂，在早期动物研究中显示出较好的抗炎和抗纤维化作用[17]。相关的临床研究正在进行中，但中期结果分析已显示出抗炎和抗纤维化方面的良好效果。

Emricasan(idn-6556)是一种高效的、具有口服活性的、不可逆的蛋白酶抑制剂，能够降低介导炎症和细胞死亡或凋亡的酶的活性。在动物模型中，emricasan通过抑制肝细胞凋亡明显减轻了肝纤维化和肝损伤[18]。进一步的临床研究正在进行中，很快就会得出结论。

既往研究表明肿瘤坏死因子α（TNF-α）在NAFLD的炎症过程中扮有重要角色，己酮可可碱是一种TNF-α抑制剂，因此理论上可能对NAFLD有疗效。前期试验中，有研究发现己酮可可碱通过抑制炎症反应改善NASH患者的血清学及组织学[19]，但结果参差不齐，未来需要大型随机对照试验来验证己酮可可碱对NAFLD的作用。

2.5 脂质代谢调控

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMGCoA），由于其有效的降脂作用，广泛应用于心血管疾病的预防。很多NAFLD患者由于质代谢紊乱及继发的心血管风险，通常需要接受他汀类药物治疗。但长久以来他汀类药物的使用受到肝毒性的制约，因此指导方针应首先关注他汀类药物的安全性。最近的一些研究强调了他汀类药物的安全性及其在降低NAFLD患者相关心血管疾病发病率方面的有效性，而且目前所有的指南都同意在NAFLD患者，即使是代偿性肝硬化患者中使用他汀类药物的安全性[20-21]。

N-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)是一种过氧化物酶体增殖剂激活受体 α（PPAR-α）配体，可能通过降低胰岛素抵抗和脂肪生成来改善NAFLD。在一项人体试验中，与对照组相比，补充 n-3 PUFA可显著降低NAFLD患者的血清AST、ALT、甘油三酯和空腹血糖水平[22]。也有研究表明超声检查发现补充 n-3 PUFA后肝脏影像学有所改善。尽管许多研究表明 n-3PUFAs对NAFLD有积极影响，但因为n-3 PUFAs的主要成分二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的具体数量和比例在大多数公开发表的试验中都不清楚，限制了其进一步应用。

2.6 法尼类X受体-胆汁酸轴

胆汁酸细胞内受体法尼类X受体(Farnesoid X Receptor FXR)负调控胆汁酸的合成，能降低肝脏的葡萄糖生成、脂肪生成和脂肪代谢。大量研究表明，FXR激动剂能改善胰岛素抵抗及NAFLD病情[23]。Obeticholic acid (奥贝胆酸 OCA)是一种合成的FXR选择性激动剂。前期的研究中表现出令人满意的治疗效果，包括改善胰岛素抵抗、肝脏脂肪变，减轻肝脏炎症和肝纤维化评分，甚至对肝硬化也有一定的作用[24]。但其对血脂产生不良影响，增加了心血管事件的风险，可能需要联合使用预防动脉粥样硬化的药物，这一缺点限制了其应用，期待其他FXR激动剂及相关研究能突破这一困境。

2.7 过氧化物酶增殖物激活受体激动剂

过氧化物酶增殖物激活受体 (PPAR)是一组核受体，在肝脏、脂肪组织、心脏、骨骼肌和肾脏中表达，转录调控多种代谢过程，包括β氧化、脂质转运和葡萄糖形成[25]。前文已概述PPARγ激动剂作为胰岛素增敏剂用于糖尿病和NAFLD的治疗。Elafibror(GFT 505)是一种双PPARα和δ激动剂，早期研究证实它能够改善不同的NASH模型的肝脂肪变性、纤维化和炎症[26]。然而一项涉及276例NASH患者的2b期随机双盲安慰剂对照试验结果并不理想，尽管事后认为可能是参与者NASH评分较低且安慰剂效应过高所致[27]。更加严谨的第三阶段临床试验研究正在进行，期待能有理想的结果。

2.8 胰岛素增敏剂

胰岛素抵抗是NAFLD发病的一个重要因素，改善胰岛素敏感性一直是NASH治疗药物开发的焦点。噻唑烷二酮(Thiazolidinediones TZDS)是过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-γ激动剂，通过提高血浆脂联素水平改善肝脏和外周胰岛素敏感性。其代表药物有罗格列酮和吡格列酮。尽管两者的疗效都已得到证实，但罗格列酮因为增加心脏病发作的风险的而受到严格限制，吡格列酮也因为长期使用后的不良反应，如充血性心力衰竭、体重增加、周围水肿、贫血和骨质疏松等，使用受限[28]。二甲双胍通过降低肝脏的糖异生、脂肪生成和肠道葡萄糖再吸收以及增加脂肪酸氧化来改善肝脏和外周胰岛素抵抗。研究证实二甲双胍对血清酶水平和胰岛素抵抗有所改善，但肝脏组织学改善不理想。此外，二甲双胍容易引起胃肠道不良反应，甚至导致肾功能不全患者出现致命的乳酸酸中毒[29]。因此，目前二甲双胍并不被推荐用于NASH的治疗。

胰高血糖素样肽1(Glucagon Like Peptide-1 GLP-1)是由肠道细胞分泌的一种内分泌激素。这种激素具有多种活性，包括促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空，控制食物摄入。GLP-1受体激动剂如exenatide和liraglutide最初主要被批准用于治疗2型糖尿病，但对多项研究进行的Meta分析发现其对NASH患者有效，包括降低血清ALT水平，以及改善肝脂肪含量和纤维化。随后的临床研究也都支持其对NAFLD的疗效，且安全性很高，没有明显不良反应，这是一种非常有希望的药物[30]。

2.9 血管紧张素受体抑制剂

最近研究发现血管紧张素受体抑制剂可能通过选择性激动PPAR、抑制星状细胞的激活等多种途径改善NAFLD。几项回顾性研究发现，使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗高血压伴NAFLD患者时出现了肝纤维化和脂肪变的改善[31]。在另一项更深入的研究中，使用缬沙坦和替米沙坦治疗54例NASH合并高血压患者20个月后，两种药物均改善了转氨酶水平和胰岛素抵抗，其中替米沙坦效果更佳[32]。然而随后有研究得出了相反的结果，到目前为止还没有确切的证据来确定ACEI和ARB类药物对NASH的作用，相关的大型RCT研究正在进行中，有望解开谜团。

2.10 肠道菌群及相关疗法

研究已证实肠道菌群失调、肠道通透性增强、肠源性促炎症物质的释放在NAFLD的发展中起着重要作用。绝大多数研究支持益生菌制剂对NAFLD的保护作用，也有研究表明使用广谱抗生素抑制肠道菌群后可以改善病情。但是相关方面的研究仍有欠缺，益生菌和抗生素对NAFLD的影响还需要在更大的随机范围内得到证实。另一方面还需要确定准确的菌株和剂量及致病机制，以指导益生菌及抗生素的应用[33]。

2.11 其他

水飞蓟素是亚太地区指南中提到的一种潜在有用的治疗纳什的方法。一些小规模的研究发现水飞蓟素对NAFLD有较好疗效。此外，绿茶、白藜芦醇、类胡萝卜素、桉树提取物等草药和天然产品具有一定的抗炎和抗氧化的特性，小范围的研究表明可能对NAFLD有效，有一定的潜在价值，但需要更多的研究去探索证实。

3 总结

NAFLD对人类社会的影响逐渐增大，是肝病研究的热点之一，但目前尚没有任何药物批准用于治疗NAFLD。治疗方面首先应该强调生活方式改变、减肥和运动的重要性。传统的药物如胰岛素敏化剂、维生素E、他汀类药物和减肥手术等各有利弊，应用时需注意相应的不良反应。随着我们对NAFLD研究的加深，许多新药物已经逐步问世，增加了未来成功的希望。我们相信科学的进步必定会改变当前的格局，最终造福人类社会。