功能性近红外光谱技术在临床中的应用研究进展

柴永馨 ，温莹 ，毕爱玲 ，毕宏生 （通讯作者★）

（1.山东中医药大学，山东 济南；2.山东中医药大学附属眼科医院，山东 济南；3.山东省中西医结合眼病防治重点实验室，山东省高校中西医结合眼病防治技术重点实验室，山东中医药大学眼科研究所，山东 济南）

1 功能性近红外光谱技术的原理

近红外光谱技术（near infrared spectroscopy，NIRS）原理是利用有机化学物质在近红外光谱区的电磁波的光学特性，进行物质的定性及定量分析，其在医疗、农业、煤炭化工、石油工业、畜牧养殖业等均有着广泛的应用。功能性近红外光谱技术（fNIRS）是以近红外光谱技术为基础所衍生出的一种新型功能成像技术，在临床疾病研究中应用广泛。其主要原理为将特定波长的近红外光直射于人体，如头皮表面，通过氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白对近红外光具有不同吸收率的特性，可对位于组织区域内的氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白及总血红蛋白的浓度变化进行多点同时测量，从而推知该脑区血流动力学变化。

2 fNIRS在疾病研究中的应用

2.1 精神疾病

脑的认知是指机体接收和加工信息的过程， 包括记忆、思维、精神、言语及智力和意识功能，精神科最常见的认知障碍相关疾病多与前额叶皮层（PFC）功能密切相关。Pu S等研究发现，相对于正常人来说，精神分裂症患者额颞区的血流动力学反应明显偏低，且与社会认知功能表现出相关性[1]。有fNIRS研究发现精神分裂症不同阶段PFC功能障碍不同[2]。虚拟现实暴露疗法是一种治疗恐高症的常用疗法，有研究表明：在治疗同时使用fNIRS观察PFC反应，结果显示恐高症患者背外侧前额叶皮层和内侧前额叶皮层在第一次暴露疗法进行时活性下降，与功能性磁共振（fMRI）的结果一致[3]。创伤后应激障碍（PTSD）的神经影像学研究一直表明与额叶和顶叶中的异常活动有关，GramLich MA等人的研究结果表明，患有PTSD的退伍军人对创伤相关的声音敏感，fNIRS显示激活区域大约位于右侧内测前额叶皮层(Brodmann区9/10)[4]。

Yennu A等则发现在执行相同Stroop任务时，fNIRS显示健康对照组左侧外侧前额叶皮层激活，PTSD患者组该区域则未能正常激活[5]。一项fNIRS结果显示卒中后抑郁（PSD）患者在负性情绪面孔图片呈现后，PFC激活程度降低，并且左侧PFC工作记忆功能受损[6]。一项抑郁症研究对受试者使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和在执行认知任务期间fNIRS所得平均氧合血红蛋白浓度进行分析，对于与疾病严重程度相关的区域，如右额下回的平均氧合血红蛋白浓度与ΔHAMD呈负相关[7]。fNIRS尚可用于音乐疗法干预治疗重度抑郁症（MDD）的疗效评估，数据结果显示经音乐治疗后，MDD组相比于健康组通道的氧合血红蛋白平均活性值均显著升高，且背外侧前额叶皮层、眶额皮层和腹内侧前额叶皮层表现出明显的激活，受试者词语流畅性任务（VFT）得分提高[8]。Konda A等人发现，在不愉快图像回忆的情况下，健康组双侧额叶区的氧合血红蛋白变化显著高于抑郁症组，并认为左侧额叶氧合血红蛋白浓度的降低与抑郁症的严重程度有关[9]。多通道fNIRS研究发现双相情感障碍患者在执行VFT任务时双侧腹外侧前额叶皮层氧合血红蛋白活化程度较低，且有明显精神症状的患者右侧背外侧前额叶皮层氧合血红蛋白活化程度与精神症状的严重程度呈负相关[10]。

2.2 神经疾病

fNIRS设备可用于评估脑灌注状态。Kwon H等人的研究发现急性大脑中动脉梗死或颈内动脉梗死的患者在fNIRS成像中双侧额颞叶的脑氧饱和度值不同，证明了其可用于床边实时检测脑梗死的可行性，为疾病的早期干预提供了便利[11]。另外，fNIRS数据分析不受血流动力学反应时间进程的先验约束，Pellegrino G等联合脑电图（EEG）与fNIRS记录癫痫发作间期放电的血流动力学反应，事实证明EEG-fNIRS优于EEG-fMRI，因为记录时间长，检测到放电的机会更大，并证实了癫痫发作期间血流动力学的变化是双侧的，且持续时间可达30秒[12]。且利用EEG-fNIRS对癫痫患者进行多模态数据分析的误检率低于EEG的单独应用[13]。阿兹海默症（AD）是一种不可逆的神经退行性疾病，整合EEG-fNIRS研究AD的结果表明，轻度AD患者在眶额皮层和顶叶区皮层连接能力较弱且受抑制[14]。AD患者的病情发展要经历二至三个过程，轻度认知障碍(MCI)患者罹患阿兹海默症的可能性大幅度增加，早期干预的意识淡薄致使该病发病率逐渐增高。因此，MCI和AD分期的诊断是治疗该病的基础。一项fNIRS研究分别测量健康对照者、MCI患者、轻度AD、中/重度AD患者在进行数字言语广度任务(DVST)时额叶和双侧顶叶皮层的信号。结果显示，所有受试者均有异常的血流动力学反应，且随着从MCI到中/重度AD的疾病严重程度，脑皮层相关区域的氧合血红蛋白浓度的下降幅度也逐渐变陡[15]。Tang TB的fNIRS实验显示从正常衰老到MCI患者，再到AD患者，其功能连接性逐步下降[16]。这些发现证明了利用fNIRS可为AD的预防和早期干预提供诊断学基础。

2.3 眼科疾病

fNIRS在眼科的诊治应用也极为广泛。有fNIRS研究发现双眼睁开接受视觉刺激的受试者视觉皮层的氧合血红蛋白变化明显高于单眼睁开的受试者[17]。Mika A等人通过fNIRS的监测发现，急性单侧视神经炎患者受视觉刺激时，患侧眼枕叶血红蛋白浓度相对于正常眼显著降低，健康对照组两只眼分别刺激时则无统计学差异[18]。Aitchison RT等人的研究结果表明，fNIRS可以作为糖尿病大脑皮层氧合血红蛋白的定量指标。与非糖尿病人相比，糖尿病人的大脑皮层对视觉刺激的血流动力学反应值更大，且氧合血红蛋白的增加和脱氧血红蛋白的降低与HbA1c水平线性相关[19]。

2.4 儿科疾病

婴幼儿因其生理特点，无法较好的与医者进行沟通，所以婴幼儿大脑中神经图像的研究一直是一项极具挑战性的工作，fNIRS凭借其安全无痛等优点，非常适合婴幼儿的研究。研究发现与早产儿相比，足月组的对侧和同侧感觉运动皮层均有更多的激活区域。早产儿的血流动力学响应函数（HRF）比足月儿更为局限，且足月儿组的血流动力学反应潜伏期也比早产儿组短[20]。Emilie等人应用fNIRS-EEG发现痉挛症患儿发作第一个阶段血流动力学变化表现为氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的平行变化，表明痉挛与初始脑血容量的变化有关[21]。注意缺陷多动症（ADHD）患儿相对于正常儿童来说，其右侧背外侧前额叶皮层的fNIRS信号复杂度有所增加，且复杂度与多动指数呈正相关，这表明fNIRS所提供的数据对于ADHD有诊断意义[22]。一项fNIRS结果显示，相比正常儿童，自闭症（ASD）患儿右侧PFC存在信息交换缺陷[23]。多项研究显示ASD患者大脑的功能连接性减弱，即区域之间的信息传递效率低下[24]，且双侧颞皮层之间的功能连接不具有典型的对称性模式[25]。限制-诱导的运动疗法（CIMT）是一种适用于脑瘫儿童的康复治疗方法，通过限制健侧肢体的使用以达到强化患侧肢体使用的目的。Cao J等人基于fNIRS评估脑瘫病儿童接受CIMT时的皮层可塑性，在持续6个月治疗后，患儿感觉运动中枢的激活时间、峰值、持续时间都迅速地趋同于健康对照组，fNIRS有效评估了CMIT的疗效[26]。

2.5 听觉相关疾病

在进行听觉相关的研究时，fMRI等技术会受到扫描仪产生噪声的干扰继而影响实验结果的准确性，有研究利用fNIRS无声、非侵入性、人工耳蜗植入设备兼容等优点测量人工耳蜗植入患者听觉皮层的活性，更加深入了解人工耳蜗植入后个体听力结果变化的神经生物学因素[27]。研究的证据表明，耳聋患者听觉皮层对视觉和体感刺激的反应增强，且主要发生在右半球。与安静相比，噪声刺激在正常个体的颞区引起了显著的fNIRS信号反应，而在耳聋患者中没有这一反应[28]。fNIRS的进一步研究发现，与正常对照组相比，安静状态下耳鸣组听觉皮层与非听觉皮层的连接性下降；但在接受听觉刺激后，耳鸣组的连接性增强，对照组的反而下降[29]。

2.6 口腔科疾病

患者没有器质性病变的主观咬合困难一直是口腔科的诊治难题。有研究通过fNIRS阐明了大脑较高认知区域、尤其是前额叶的血流动力学变化与患者主观的咬合不适感有关[30]。下颌后缩是一种下颌后退的错牙合畸形，Otsuka T等人通过fNIRS发现下颌后缩条件下咬合时前额皮层的激活明显大于对照条件下的激活[31]。Higaki N等发现在咬合任务期间，视觉和听觉信息整合过程中，双侧Brodmann区 46和10周围的脑血流量(CBF)增加[32]。有报道称牙齿脱落可能诱发神经退行性认知能力下降[33]，一项fNIRS的研究结果显示，老年牙齿脱落组相对健康对照组前额叶明显失活，然而在牙齿脱落组中，受试者戴假牙时比不戴假牙时咀嚼过程中的前额活动显著增加，这意味着使用义齿咀嚼时的前额叶活动可以预防因牙齿脱落而导致的前额叶退化[34]。

2.7 生殖系统疾病

Kim E等人使用fNIRS同时监测男性性唤起时前额叶皮层和生殖器官的血流动力学反应，通过对比发现前额叶皮层的活动与性刺激视觉任务有关，而与非性刺激的中立视觉任务无关。同时测量显示，受试者阴茎氧合和去氧血红蛋白浓度相应增加，且大脑与生殖器官的血流动力学变化平均反应延迟4秒[35]。

2.8 风湿免疫疾病

fNIRS在纤维肌痛综合征中也得到了有效的应用。手指敲击任务是评估运动控制和神经肌肉系统完整性的方法之一。在慢速手指敲击任务与静息状态时，两组无明显差异；在快速手指敲击任务时，患者4-9通道即运动皮层区氧合血红蛋白浓度明显低于对照组，这一发现论证了对于运动皮层调节治疗这一致残性疾病的理论基础[36]。

3 fNIRS的优势与不足

相对于fMRI，fNIRS在临床的应用有独特的优势。fMRI时间采样率限制在1秒，仅能获得脱氧血红蛋白的数据；而fNIRS时间采样率提升到0.1秒，且可获得氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白及总血红蛋白的全部内容；fNIRS无需避光，也无需回避金属，操作及运输更为简便；在检测同时还可以同步其他任务，并做到实时数据导出。

fNIRS尚有不足之处，首先fNIRS空间分辨率不及fMRI；其次近红外光对生物体的穿透力度有所局限，对头皮的投射深度约为2-3cm，所以近红外技术对大脑深部核团的监测尚有局限性。fNIRS的信号稳定性易受呼吸、心跳、情绪、动作、磁场等因素干扰，降噪技术尚不成熟，基线尚需利用数据进行线性拟合[2]。不过总体来说，fNIRS在临床上还是有着广阔的应用前景。