嗜酸性粒细胞性胃肠炎的诊断和治疗研究进展

白娅娅，姚玮艳

上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科，上海200025

嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）属于嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病（eosinophilic gastrointestinal disorders，EGIDs）的一种。EGIDs 还包括嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠炎和嗜酸性粒细胞性结肠炎。EGE 比较少见，儿童和老年人均可患病，以中青年多见。临床表现以腹痛最为常见，部分患者有过敏性疾病史或过敏性疾病家族史。病理活检是诊断EGE 的关键，但因病变范围散在、活检深度不一、缺乏统一的病理计数标准，目前EGE 的诊断较困难。治疗方面以饮食治疗为基础，激素为一线用药选择，基于免疫炎症靶点的生物制剂仍处于研究中，需要进一步探索[1]。

1 流行病学

EGE 是一种少见病，可分为黏膜型、肌层型和浆膜型[2]。目前已发表的病例报道或临床研究有500 余例，其中近200 例发表于近10 年，关于EGE 的研究正在逐渐增多[3]。2016 年Jensen 等[4]报道美国EGE 的标准化发病率是8.4/10 万，常见于小于5 岁的儿童。Mansoor 等[5]的研究显示美国EGE 总体发病率为5.1/10 万，白种人发病率高于非裔美国人和亚洲人，女性发病率高于男性。在几种EGIDs 中，西方国家以EoE 为主，亚洲国家以EGE 为主[6]。Kinoshita 等[7]的研究表明，日本EGE 的发病率比美国高5.5 倍，男女发病比例1.2:1；日本患者的EGE 特征类似于其他亚洲国家，但准确的发病率目前仍不清楚。我国目前关于EGE 的研究多为个案报道或小型病例系列研究。许会丽等[8]对98 例EGE 患者的分析发现，EGE临床表现无特异性，容易漏诊、误诊，内镜活检病理及腹水见大量嗜酸性粒细胞是诊断的关键。另有韩秀新等[9]对71 例儿童EGE 的临床特征分析发现，儿童EGE 的临床症状及内镜表现多样，缺乏特异性，胃肠道黏膜组织病理学检查对诊断尤为重要；糖皮质激素治疗效果较好，但较易复发；该研究为儿童EGE 的诊断和治疗提供了参考。EGE 在我国的流行病学特征仍有待于更大样本的临床研究进一步描述。

2 病因和发病机制

EGE 的病因和发病机制未明。近年来研究表明IgE 介导的过敏反应和2 型辅助性T 细胞（type 2 helper T cell，Th2）参与的迟发性变态反应在发病机制中发挥重要作用，嗜酸性粒细胞参与的免疫炎症反应日益受到重视。

2.1 食物过敏在EGE 中的作用

食物过敏可引起消化道黏膜损伤而出现一系列消化道症状，大部分为非IgE 介导或混合型介导，EGE 为混合型介导[10-11]。食物过敏原接触消化道黏膜后，可以通过食物特异性IgE 的介导，刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎症介质，引起胃肠道症状；另一方面，食物抗原还可通过抗原提呈细胞刺激Th2活化，释放白介素4（interleukin，IL-4）、IL-5、IL-13 等细胞因子，刺激嗜酸性粒细胞趋化、活化、脱颗粒，释放颗粒蛋白，如主要碱性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒细胞源神经毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO），损伤胃肠道黏膜组织，还可释放转化生长因子α（transforming growth factor α，TGF-α）、TGF-β 等参与组织重塑和纤维化[12-13]。

2.2 Th2 介导的免疫炎症反应在EGE 发病机制中的作用

Th2 参与的迟发性变态反应在EGE 发病机制中发挥重要作用。Prussin 等[14]发现EGE 中以IL-5+Th2 为主，花生过敏者则以IL-5-Th2 为主。嗜酸性粒细胞胞核呈双分叶状，胞质中富含嗜酸性颗粒。成熟的嗜酸性粒细胞主要存在于组织中，小部分位于外周血。生理情况下嗜酸性粒细胞可存在于除食管以外的胃肠道组织的黏膜固有层中，占胃肠道黏膜固有层细胞总数的5%[15]。IL-3、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可刺激嗜酸性粒细胞产生并诱导迁移，其中IL-5 起主要作用。健康成人胃肠道黏膜固有层组成性表达嗜酸性粒细胞活化趋化因子1（eotaxin-1）。嗜酸性粒细胞可通过表达趋化因子受体（CC-chemokine receptor 3，CCR3）与eotaxin-1 结合而被募集到胃肠道黏膜固有层中，也可通过表达整合素α4β7，与小肠黏膜固有层中的小静脉血管内皮中的配体黏膜地址蛋白细胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，madCam1）结合进入小肠黏膜组织[16]。生理状态下嗜酸性粒细胞参与维持胃肠道黏膜免疫耐受。Chu等[17]的研究发现，嗜酸性粒细胞缺乏的小鼠模型中免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）阳性的浆细胞及分泌型IgA（secretory Immunoglobulin A，sIgA）均减少；同时体外培养试验中也证实，嗜酸性粒细胞可促进T 细胞依赖的IgA 的血清学转换。病理状态下嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放颗粒蛋白，包括MBP、EDN、ECP、EPO 等，损伤胃肠道黏膜组织，在EGE 的发病机制中发挥重要作用[15]。

3 临床表现

EGE 患者临床表现无特异性，与病变累及的部位及浸润深度有关。美国的一项研究[1]表明约80%的EGE 患者存在外周血嗜酸性粒细胞升高，约63%的患者有过敏性疾病史，约26%的患者存在过敏性疾病家族史。腹痛是较常见的症状，儿童及青少年可有生长发育迟缓、青春期延迟、闭经等表现。Chang 等[18]收集了59 例EGE 患者，其中黏膜型52 例，肌层型3 例，浆膜型4 例，指出目前EGE 的疾病类型正在向黏膜型转变。黏膜型多表现为腹痛、恶心、呕吐、腹泻、消化道出血、贫血、低蛋白、营养不良、体质量下降等；肌层型可见肠壁增厚、幽门或小肠梗阻而出现肠梗阻症状；累及浆膜时，患者多有腹水，腹水嗜酸性粒细胞明显升高为浆膜型的特征性 表现。

4 辅助检查

4.1 实验室检查

部分患者有外周血嗜酸性粒细胞计数、血清IgE 水平、红细胞沉降率、C 反应蛋白水平升高等表现，伴贫血及低蛋白血症；黏膜型EGE 血清IgE 升高最明显，腹水嗜酸性粒细胞升高则高度提示浆膜型EGE[7]。外周血嗜酸性粒细胞计数并不能作为评估疾病活动性的可靠观察指标[11]，但复发型患者常伴外周血嗜酸性粒细胞升高。因此，Egan 等[19]提出血清嗜酸性粒细胞升高可以用于临床评估疾病复发可能。值得注意的是，当临床怀疑EGE 而外周血嗜酸性粒细胞不高时，仍应行内镜下活检[7]。血清总IgE 及皮肤点刺试验、放射变应原吸附试验，可检测吸入或食入抗原特异性的IgE 抗体，有助于EGE 的过敏原检测，但对EGE 的诊断并不特异。目前EGE 的诊断尚缺乏特异性的血清学生物标志物。有研究[20]表明，EGE 患者血清ECP、EDN 水平较炎症性肠病高，这些介质一般在嗜酸性粒细胞进入组织后释放，但在血液中检测到嗜酸性粒细胞颗粒蛋白可认为是组织嗜酸性粒细胞增多的潜在生物标志物。

4.2 影像学检查

EGE 患者的影像学表现缺乏特异性，部分患者影像学表现正常。腹部CT 可见胃肠道黏膜弥漫性增厚或结节样改变、腹腔积液及肠腔梗阻等，合并急性胰腺炎、急性胆囊炎者可见相应影像学表现[21]。Baek 等[22]的研究提出，黏膜型EGE 常见弥漫性或局灶性黏膜增厚，可伴息肉、溃疡、肠腔狭窄；肌层型可见肠腔狭窄或梗阻、肠壁僵硬、动力异常；浆膜型EGE 的特征性影像学表现为腹腔积液；各种类型的影像学表现可同时存在。Brandon 等[23]提出，儿童EGE 患者CT 扫描可见结肠壁（盲肠为主）增厚或轻到中度末端回肠增厚，类似于克罗恩病的表现。

4.3 内镜及病理检查

EGE 内镜下常见表现为黏膜红斑、充血水肿、糜烂、溃疡、息肉等，但缺乏特异性。日本学者[24]通过分析6例EGE 患者的内镜特征，推测小肠微绒毛变扁平可能是内镜下诊断EGE 的特征性改变。

病理活检是诊断EGE 的关键，但因病变范围散在、消化道各部位嗜酸性粒细胞计数不一，EGE 病理诊断切点值仍有争议，目前多以嗜酸性粒细胞计数≥20 个/高倍镜视野（high power field，HPF）作为标准。Collins 等[25]建议减少对嗜酸性粒细胞数量的重视，而更多地关注其他病理改变，如嗜酸性粒细胞脱颗粒、嗜酸性粒细胞腺体或隐窝脓肿、小肠微绒毛萎缩等。该研究者[25]建议用“黏膜高嗜酸性粒细胞”一词描述胃肠道嗜酸性粒细胞增多而不伴有上述组织学改变，而伴有上述组织学改变时则称“嗜酸性粒细胞性胃肠炎或结肠炎”。温小恒等[26]对40 例EGE 患者的临床特点、诊断和治疗进行分析，发现十二指肠检出率较高，内镜下活检第一次阴性者较多，反复活检可提高阳性率；建议在临床工作中，对于怀疑EGE 者应多点、多次内镜下活检，尤其是在十二指肠处多次活检，必要时可反复行胃肠镜活检。

5 治疗

5.1 饮食治疗

膳食撤除疗法对于EGE 的疗效比较有限。当患者存在明确食物过敏原时，可予以靶向食物撤除；当食物过敏原不明确时，可予以经验性膳食撤除治疗。对于有症状或存在吸收不良证据的患者，建议首先尝试经验性6 种食物剔除饮食（剔除牛奶、小麦、鸡蛋、大豆、坚果和鱼/海鲜），疗程至少4 ～6 周[3]。研究[11]表明，膳食撤除在儿童中的临床应答率约为82%，婴儿的应答率约为75%[27]。基于过敏试验的饮食撤除治疗在一定程度上获得了成功[27]，但根据皮肤斑贴试验或血清食物特异性的IgE浓度而确定的食物过敏原，可能与实际治疗的应答情况并不一致，表明靶向食物撤除不一定有效[11]。Reed 等[28]的研究纳入了44 例EGE 患者，其中21 例接受膳食撤除治疗，57%获得症状缓解，但在这21 例患者中，有71.4%的患者同时接受了激素治疗，并且由于缺乏组织学缓解的证据，膳食撤除治疗的效果难以评估。Lucendo 等[27]提出，由于缺乏高质量的研究，组织学缓解证据难以获取；基于目前的研究，饮食治疗尚不能明确推荐用于EGE患者，但6 种食物剔除饮食可经验性用于EGE 患者的 治疗。

5.2 药物治疗

5.2.1 糖皮质激素 糖皮质激素是治疗EGE 的一线用药。口服强的松20 ～40 mg/d 或0.5 ～1 mg/kg 在2 周内大部分患者可达到临床缓解，在接下来的2 周或更长的时间里逐步减量至停药；对于减量过程中或停药后复发的EGE 患者，应恢复初始用药剂量并予最低治疗剂量维持治疗，维持治疗可选用低剂量强的松5 ～10 mg/d[20]。然而，长期口服激素存在许多不良反应，如水钠潴留、糖代谢紊乱、肾上腺皮质功能减退、骨质疏松、生长发育迟缓等。Fang 等[29]回顾性分析了44 例EGE 儿童患者，其中27 例接受了大于8 周的治疗，根据用药情况将患者分为饮食撤除和孟鲁斯特钠治疗组，或联合强的松/布地奈德治疗组，发现布地奈德在儿童EGE 患者中的疗效与强的松类似。另有研究[21]表明，布地奈德9 mg/d 可使大部分患者获得症状缓解，长期使用推荐剂量为3 ～6 mg/d。Kennedy 等[30]的研究提出，改良的布地奈德口服肠溶制剂可能是治疗儿童EGE 的较佳选择。

5.2.2 免疫抑制剂 对于激素依赖特别是需大剂量激素者或因激素不良反应而不耐受者，免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6- 巯基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）可作为选择之一[31]。AZA、6-MP 可抑制嘌呤合成，最终影响DNA/RNA 合成，同时还能抑制T 淋巴细胞、B 淋巴细胞增殖，减少细胞毒性T 细胞和浆细胞的产生。然而关于免疫抑制剂治疗EGE 的临床研究较少，证据有限，同时由于其治疗窗较窄，不良反应明显，个别免疫抑制剂本身可引起继发性EGIDs，因此EGE 患者中免疫抑制剂的应用仍有待商榷[32]。

5.2.3 肥大细胞稳定剂 色苷酸二钠是一种肥大细胞稳定剂，可阻止肥大细胞释放组胺、血小板活化因子、白三烯等炎症介质，对EGE 患者部分有效，推荐剂量为200 mg/次，每日4 次。酮替芬为一种抗组胺剂和肥大细胞稳定剂，推荐剂量为2 ～4 mg/d，可改善部分患者的临床症状[20]。

5.2.4 白三烯受体拮抗剂 孟鲁斯特钠是一种选择性白三烯受体拮抗剂，对糖皮质激素依赖的EGE 患者相对安全有效。按照10 ～40 mg/d 的剂量口服数月可达到症状缓解和外周血嗜酸性粒细胞下降[33]。因此，该类药物有望用于EGE 患者特别是激素依赖型患者的长期治疗[34]。

5.2.5 组胺受体拮抗剂 目前认为组胺受体拮抗剂不能作为EGE 的一线治疗方案。组胺H1-受体拮抗剂的研究主要是基于动物模型开展，对于其在EGE 中的作用机制仍需进一步研究[32]。

5.2.6 生物制剂 生物制剂可特异性地作用于相应免疫通路上的靶点，抑制炎症反应，如IL-5 单抗、IgE 单抗、IL-13 单抗、IL-4 单抗、胸腺基质淋巴细胞生成素单抗、肿瘤坏死因子α 单抗、抗CCR3 单抗、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素单抗、整合素α4β7 单抗等[35-36]。有研究[37]表明，mepolizumab 和omalizumab 在重症哮喘合并EGE的患者中治疗有效。Song 等[38]的研究表明，抗CCR3 单抗在EGE 小鼠模型中，能够抑制嗜酸性粒细胞性炎症和黏膜损伤。未来还需要更多临床研究进一步证实生物制剂在EGE 患者中的疗效[39]。

5.2.7 质子泵抑制剂 Yamada 等[40]报道了1 例伴有食管及十二指肠嗜酸性粒细胞浸润的EGE 患者质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗成功的案例，但具体机制尚不清楚。另有研究报道了1 例以反复恶心、呕吐为临床表现，伴有反酸灼烧感的病例，考虑胃食管反流，而经口服PPI 治疗后症状未缓解，予PPI 加量治疗后症状仍加重[41]。因此，PPI 在EGE 中的疗效仍不明确。

5.3 手术治疗

对于因肠壁嗜酸性粒细胞炎症而引起肠腔狭窄诱发梗阻的肌层型EGE 患者，以及合并消化道穿孔的EGE 患者，可考虑选择手术治疗。

5.4 粪菌移植

研究[42]发现，粪菌移植在以长期腹泻为症状的EGE患者中起效迅速。有关粪菌移植的研究多为小样本病例系列或报道，疗效尚不确切，其是否能长期维持临床缓解需要进一步证实。

6 总结与展望

EGE 是一种少见的慢性消化系统疾病，临床表现缺乏特异性，容易漏诊、误诊。IgE 介导的过敏反应和Th2参与的免疫炎症反应在EGE 的发病机制中发挥重要作用。胃肠道组织病理活检嗜酸性粒细胞计数≥20 个/HPF 是诊断EGE 的关键，同时还需关注嗜酸性粒细胞脱颗粒、嗜酸性粒细胞腺体或隐窝脓肿、小肠微绒毛萎缩等病理改变。对于部分外周血嗜酸性粒细胞正常的患者，仍应完善胃肠镜下的多点活检，包括内镜表现正常的部位，必要时可反复行胃肠镜活检明确诊断。治疗方面，饮食治疗可经验性用于EGE 患者，但其临床疗效难以评估。布地奈德可作为维持治疗的药物选择，儿童患者可选择性使用布地奈德肠溶制剂。肥大细胞稳定剂、白三烯受体拮抗剂有望在EGE 的维持治疗中发挥作用。生物制剂、粪菌移植的疗效有待大样本随机对照研究进一步明确。相信随着科学的不断进步，EGE 的诊断和治疗会出现更精准的方法。

参·考·文·献

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