胆汁酸的代谢稳态调控作用综述

李 森，贾子衡，魏雪睿，马 赛，卢天成，李婷婷，顾燕云

1. 上海交通大学医学院附属瑞金临床医学院，上海 200025；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海内分泌代谢病临床 医学中心，上海市内分泌代谢病研究所，上海 200025

胆汁酸是肝细胞中胆固醇代谢的主要产物。胆固醇降解为胆汁酸的过程涉及2 个主要途径。2 种途径都产生初级胆汁酸，即胆固醇的终产物。经典途径受胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，Cyp7A1）的调节，产生胆酸（cholic acid，CA）和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）。替代途径由固醇-27-羟化酶（sterol-27-hydroxlase，Cyp27A1）催化，主要产生CDCA。随后，初级胆汁酸与氨基酸缀合成结合胆汁酸。在肠道中，初级胆汁酸在肠道菌群作用下形成次级胆汁酸，其中CA 转化为脱氧胆酸（deoxycholic acid，DOC），CDCA 转化成石胆酸（lithocholic acid，LCA）。初级、次级胆汁酸均通过不同类型胆汁酸受体发挥作用。

研究[1-3]表明，胆汁酸信号通路在脂质和葡萄糖稳态、能量消耗、肠道活动性、炎症的发生、肠道菌群的组成及生长等多种病理生理过程中及血脂异常、脂肪肝、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、胆汁淤积、胆结石和癌症等多种疾病的发生和发展过程中均发挥着重要的调控作用。本文就胆汁酸的代谢稳态调控作用的研究进展进行综述。

1 胆汁酸受体类型及其组织分布

胆汁酸在人体内发挥代谢调控作用需要与其特异性受体结合，而人体中存在多种胆汁酸受体，其中2 种主要受体为核受体——法尼醇X 受体（farnesoid X receptor，FXR，由NR1H4 基因编码）[4]和膜受体——G 蛋白偶联受体（Takeda G protein receptor，TGR5）[5]。FXR 广泛分布在各组织器官中，包括肝脏、肠、肾脏、白色脂肪组织和心脏，结合和非结合胆汁酸都可与FXR 结合，并在组织器官中发挥不同的生理功能。TGR5 主要在肠、胆囊、棕色和白色脂肪组织、骨骼肌、脑、胰腺中表达，胆汁酸与之结合后产生环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）进而激活不同组织中的蛋白激酶A 发挥作用[6]。

除这2 种主要受体外，还有其他胆汁酸受体，包括维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）、孕烷X 受体（pregnane X receptor，PXR）、鞘氨醇-1-磷酸受体2 （sphingosine-1-phosphate receptor 2，S1PR2）、 毒 瘴 碱M2 受体、组成型雄固烷受体（constitutive androstane receptor，CAR）[7-11]。这些受体被激活后也发挥着重要的生理作用。VDR 是次级胆汁酸LCA 的受体。实验证明，LCA 或维生素D 可激活VDR，在体内诱导细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A 的表达，CYP3A 在肝脏和肠中解毒LCA，降低结肠癌的发病风险[7]。PXR 受体可介导孕烯醇酮16α-甲腈（pregnenolone 16α-carbonitrile，PCN）的保肝作用，降低LCA 对肝脏的毒副作用；PXR还可以被LCA 及其3-酮代谢产物激活，参与LCA 转运和代谢等相关基因的表达[8]。在肝胆系统中，S1PR2 在肝脏脂质代谢和肝胆疾病中起重要作用[9]，而CAR 的激活可以防止胆固醇结石形成[11]。

2 FXR 体内调控机制及其对糖代谢的影响

受胆汁酸刺激后，FXR 与视黄酸X 受体（retinoic acid X receptor，RXR）形成异二聚体，激活下游基因表达，其中包括胆汁酸对自身合成的负反馈调节机制。这个过程有2 种途径：①胆汁酸激活肝脏FXR，上调其下游的靶基因表达小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）从而抑制胆汁酸生物合成中限速酶Cyp7A1 的表达，导致胆固醇向胆汁酸的转化减弱。②肠胆汁酸-FXR信号刺激成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19) 表达，释放入血与肝脏FGF4/βKlotho 受体（FGF4/βKlotho receptor）结合，抑制肝脏Cyp7A1 和Cyp8B1 的表达[12-13]。

此外，FXR 尚受胆汁酸以外信号通路调控。FXR可以通过翻译后修饰调节其自身活性，从而影响进食和禁食状态下的脂质和葡萄糖感应，例如FXR 葡萄糖刺激的O-GlcNAcy 化可以增强FXR 的基因表达和蛋白质稳定性[14]。FXR 的转录活性由蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）或单磷酸腺苷激活蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）介导的磷酸化调节，而胆汁酸-FXR 的激活导致FXR 磷酸化增强和FXR 的蛋白酶体降解[15]。FXR 甲基化以及受p300 和Sirtuin-1（SIRT1）调节的乙酰化均可调控其转录活性[16-18]。 在肥胖和2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）小鼠模型中，FXR 乙酰化增强且FXR 乙酰化会加剧肝脏炎症和葡萄糖耐受不良[17,19]。

肝脏胆汁酸-FXR 信号转导通过减少肝脏糖异生调节餐后葡萄糖水平，同时诱导肝糖原合成来降血糖。对小鼠的研究[20-21]表明，进食刺激诱导胆汁酸分泌可导致肝脏中胆汁酸-FXR 信号转导，从而使糖原贮存、肝糖酵解以及脂肪生成基因表达受到抑制，如影响碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate responsive element-binding protein，ChREBP）和固醇响应元件结合蛋白1（sterol responsive element-binding protein 1，SREBP1c）的表达。对小鼠的进一步研究[22]表明，肝脏中的FXR 信号转导可导致肝脏糖异生相关酶的抑制，包括磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖6-磷酸酶（glucose 6-phosphatase，G6Pase）。一项较早研究[23]表明外源性胆汁酸类似物激活肝脏FXR，可显著改善瘦素受体敲除糖尿病小鼠模型db/db 的代谢表型。Kim等[24]研究报道，Fxr 和Shp 的肝脏双敲除可以改善老年小鼠的葡萄糖耐量和脂肪酸代谢，逆转了肥胖增加和葡萄糖感知受损的衰老表型。当然，脂肪和骨骼肌等组织中FXR信号转导可能也参与外周胰岛素敏感性调节[25]。肝脏FXR作为代谢靶标的研究还需要进一步探索，尤其是针对年龄、性别、饮食相关的FXR 活性与代谢稳态均呈现比较复杂的调控关系。

作为FXR 下游信号之一，FGF19 主要在肠道中表达，胆汁酸刺激后诱导其分泌，使循环浓度增加，通过作用于肝FGFR4/βKlotho 信号途径，促进肝糖原合成及降低血糖。肥胖和糖尿病小鼠静脉注射FGF19 可以诱导抗糖尿病作用[26]。Fgf15 缺陷小鼠表现为高血糖和肝糖原合成受损，通过皮下注射外源性FGF19，症状可得到改善，进一步证实FGF15/19 对能量和葡萄糖代谢的有益作用[27]。血FGF19 水平与胰岛素敏感性改善呈正相关，T2DM 患者通过Roux-en-Y 胃旁路手术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）可使FGF19 水平升高，血糖恢复正常[28]。目前，一些研究提出FGF15/19 可能通过参与调节G6Pase和PEPCK 抑制肝脏糖异生从而改善代谢。Morton 等[29]对FGF19 的相关作用机制也进行了研究，向瘦蛋白基因缺陷的ob/ob 小鼠和对照组小鼠的脑室中注射FGF19。结果显示，与对照组相比，ob/ob 小鼠的血浆乳酸水平升高，而胰岛素水平没有明显变化；这提示FGF19 可以通过刺激中枢以胰岛非依赖性糖酵解的方式来改善葡萄糖代谢，也进一步证明中枢FGF19 的降糖作用至少部分通过黑皮质素非依赖性机制介导。Ryan 等[30]证实了脑中FGF19 的功能，即向小鼠脑室内注射FGF19，可以抑制小鼠食欲，减轻体质量和改善葡萄糖代谢，这些作用可被FGF19 拮抗剂抵消，表明FXR-FGF19（FGF15）信号轴在中枢食欲调节中的作用。此外，Picard 等[31]的研究揭示FGF15 在下丘脑中的表达负向调节背侧迷走神经复合体神经元活动，最终导致胰腺α 细胞的胰高血糖素分泌降低；相反，背内侧下丘脑中沉默FGF15 的表达增加了中枢低血糖反应诱导的胰高血糖素分泌，保证了在低血糖情况下通过胰高血糖素增加血糖水平来确保中枢的能量供应。虽然有研究[32]发现在胰岛β 细胞中也有FXR 的表达，并可能参与调解葡萄糖诱导的胰岛素的转录和分泌，但FXR 下游信号分子，如SHP 或FGF15/19 的表达如何参与这一过程并不清楚。

总之，以上研究结果表明FXR 介导的胆汁酸信号参与了肠道、胰腺、肝脏、中枢神经元信号网络调控，以维持正常血糖水平或控制T2DM 患者血糖反应。

3 胆汁酸膜受体TGR5 参与糖代谢稳态调控的相关机制

相比FXR，亦有不少研究支持胆汁酸/TGR5 信号转导通路可在肠道、胰腺、骨骼或全身发挥对血糖的调控 作用。

首先，胆汁酸激活肠道TGR5 后，可以促进肠L 细胞分泌胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）， 作用于胰腺β 细胞刺激胰岛素分泌[5]。在肠道L 细胞中，TGR5-cAMP 信号通路增强线粒体氧化磷酸化，使ATP/ADP 比例上升，随后ATP 依赖性钾通道（KATP）关闭，导致质膜去极化，钙电压门控通道（CaV）打开，细胞内钙动员增强，从而分泌GLP-1 调节血糖[33]。而FXR 激活后抑制肠L 细胞产生GLP-1。FXR 是通过抑制胰高血糖素原基因表达和GLP-1 分泌，对肠道L 细胞的GLP-1 分泌产生负调节作用。可以说，在肠L 细胞中，胆汁酸激活TGR5和FXR 对GLP-1 的分泌产生相反作用。但是，肠L 细胞中的TGR5 激活可在食物摄入后迅速发生，而FXR 需要在转录后得到激活[34]。猜测这种差异导致餐后胆汁酸-TGR5信号对GLP-1 分泌的促进作用与胆汁酸-FXR 对GLP-1 的抑制作用之间产生一定的时间差。目前已有研究表明，肥胖和胰岛素抵抗小鼠使用肠道特异性TGR5 激动剂后，小鼠GLP-1 的水平显著升高，葡萄糖耐量也明显改善[35]。

胆汁酸还可以激活胰腺β 细胞TGR5，通过增加细胞内钙浓度来促进胰岛素分泌[36]。研究[37]还发现，胰腺α细胞也表达TGR5。胆汁酸对TGR5 的激活将α 细胞分泌的胰高血糖素转换为GLP-1，以旁分泌形成促进β 细胞胰岛素分泌。

此外，TGR5 可以增加cAMP 依赖性甲状腺激素激活2 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶（iode thyronine deiodinase Ⅱ，D2）的活性和消耗量，使棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞对胆固醇、葡萄糖等摄取代谢活动增强，能量消耗增加。D2可以将活性小的四碘甲状腺原氨酸转化为活性大的三碘甲状腺原氨酸来增强代谢[38]。

4 胆汁酸信号与炎症反应

胆汁酸亦能通过炎症影响血糖稳态。目前认为，全身慢性低度炎症与血糖调节之间有一定的关系[39]。炎症小体（inflammasomes）是由病原体和内源性组织损伤相关信号激活的细胞质先天免疫蛋白复合物[40]，并且在调节肥胖和血糖反应中起关键作用。TGR5 可抑制NLRP3 炎症小体的形成，从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量[41]。这表明先天免疫细胞中胆汁酸-TGR5 信号通路可能通过慢性炎症参与胆汁酸对血糖稳态的调节。

通过移植Tgr5-/-小鼠骨髓实验证明，骨髓起源的巨噬细胞的Tgr5 可通过抑制IκBα 磷酸化、p65 易位、NF-κB 的结合转录活性等，减少全身炎症反应和脂肪组织巨噬细胞的浸润，进而改善肥胖个体的糖耐量和胰岛素敏感性[42-43]。其他研究[44]也证明，TGR5 激活抑制LPS 诱导的促炎细胞因子和NF-κB 磷酸化及信号转导，而这一现象在Tgr5-/-小鼠中未出现。因此，TGR5 可通过抑制全身炎症和脂肪组织中巨噬细胞浸润，减轻慢性炎症，改善胰岛素抵抗。FXR 的翻译后修饰也有助于FXR 激活抑制肝脏炎症因子的表达，改善非酒精性脂肪肝[17-19]。

5 胆汁酸与肠道菌群

肠道微生物组在胆汁酸的合成、修饰和信号转导中起关键作用，它们可以通过其胆汁酸盐水解酶将结合胆汁酸水解成游离胆汁酸（例如去除甘氨酸或牛磺酸），并将宿主肝脏产生的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。其中，大部分次级胆汁酸随粪便排出，仅有很少一部分被吸收入循环。同时，胆汁酸也会对肠道微生物的组成产生影响。

实验[45]证明，肠道微生物群对胆汁酸多样性的影响是通过FXR 依赖的方式介导的，并且通过调节FGF15 和CYP7A1 的表达以及胆汁酸的结合和吸收来影响初级胆汁酸的合成。

正常情况下，肠腔内容物的次级胆汁酸浓度较高，因而是调控肠道胆汁酸信号的主要因子；而高浓度的次级胆汁酸又被视作为肝癌和肠道肿瘤的诱发因素。次级胆汁酸主要刺激TGR5，而对FXR 刺激作用较弱。本课题组研究发现，降糖药物阿卡波糖可能通过抑制2 个肠道共生菌的胆汁酸代谢的主要步骤对宿主的胆汁酸池组分造成显著影响，改变了宿主的胆汁酸信号，从而减轻胰岛素抵抗及改善血脂谱等[46]。而Fxr 敲除的无菌小鼠证明，肠道共生菌很有可能借由胆汁酸信号途径对宿主代谢进行调控，从而导致宿主的肥胖和代谢异常[47]。

另一方面，胆汁酸可能直接影响细菌组成。细菌的耐胆属性以及胆汁酸代谢能力决定了它们在肠腔内的分布，可使胆汁酸和肠道微生物组成和功能之间维持动态平衡[48-49]。 研究[47,50]表明，减肥手术后的患者体质量减轻和血糖改善依赖FXR，同时因肠道共生菌导致的肥胖也被认为与胆汁酸信号有关。

6 胆汁酸在糖尿病诊疗中的临床意义

通过以上机制研究结果可以看出，胆汁酸受体FXR和TGR5 在代谢相关以及免疫相关器官和细胞中发挥重要调控作用，提示胆汁酸信号无论在T1DM（自身免疫功能紊乱）还是T2DM（代谢功能紊乱）的发生和发展中均可成为糖尿病治疗的候选靶点。

在T1DM 的小鼠模型中，其血清、肠道和胆囊中的总胆汁酸水平较正常小鼠显著上升，但次级胆汁酸在胆囊、粪便中水平下降[39]。临床研究发现，与健康儿童相比，T1DM 患儿的尿液和血清中的胆汁酸水平也有所变化[51]；而与健康成年人相比，T1DM 成年患者（无论血糖控制情况如何）的循环胆汁酸也有所改变[52]。因此，胆汁酸谱改变可能与T1DM 的进展存在关联，这种关联是否是因果关系及其潜在具体机制尚需进一步研究。

另一方面，已有多组临床研究证明，使用胆汁酸结合剂、减肥手术的患者显示出良好代谢获益。FXR 激动剂治疗非酒精性脂肪肝的临床研究结果提示，治疗后肝脏病理学指标得以明显恢复[53-54]。另一种治疗高血糖和T2DM 的治疗方法涉及抑制顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）。ASBT 在远端回肠中表达，调控小肠腔中的胆汁酸重吸收。与胆汁酸结合剂原理类似，ASBT 抑制剂可能通过减少回肠胆汁酸吸收并增加粪便中胆汁酸的排泄，从而提高胰岛素敏感性，降低糖尿病啮齿动物模型中的血糖水平[55]。本课题组已发表的临床研究[56]发现，空腹UDCA/LCA 比值与T2DM 患者的胰岛β 细胞1 相快速分泌能力呈正相关，可用于T2DM 患者β 细胞功能储备及用药后β 细胞功能恢复的预测。

7 总结与展望

综上所述，在啮齿动物和人类中，FXR 和TGR5 信号在不同组织器官细胞中调节不同的下游信号，对葡萄糖代谢的调节起重要作用。在多数研究中，肠道细胞的TGR5激活有利于血糖降低、代谢改善；但肠道FXR 激活是否有利于代谢，目前仍有争议。因此，FXR、TGR5 的时空特异的精细调节、肠道微生物次级胆汁酸的调节、胆汁酸信号和免疫细胞之间的相互作用等，都可以作为研发糖尿病治疗新靶点的方向。

参·考·文·献

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