Williams Syndrome研究进展

于霄

（昆明理工大学 医学院，云南 昆明 650000）

1 病因分析

威廉姆斯综合症的遗传学机制在1993年被发现。这种疾病涉及染色体带7q11.23的缺失，该染色体与弹性蛋白的编码有关。该基因位于威廉姆斯-贝伦综合征临界区（WBSCR）[1]。该区域两侧由同源的基因簇和假基因组成的低复制重复区域，由于这些侧翼区域之间高度的同源性以及它们的邻近性，使配子在减数分裂过程中容易发生错位；若出现不对等交叉，该区域就会被删除[2]。这种缺失要么是父源，要么是母源。

虽然目前在遗传方面Williams综合征取得了研究进展，但在患者中观察到的表型差异仍然无法解释，可能与等位基因的多态性、缺失基因对邻近基因表达的影响及表观修饰有关。这种基因缺失，包含26个基因，通过双色荧光原位杂交（FISH）或缺失/重复检测可以检测[3]。微阵列分析是另一种可以识别弹性蛋白缺失程度的诊断测试。荧光原位杂交和微阵列分析都利用肠胃外血液样本，来提取用于分析的DNA。96%-98%的WS患者有一个缺陷的弹性蛋白基因[4]。这种遗传疾病表现为常染色体显性遗传。弹性蛋白的缺陷导致全身性动脉病，并可能影响身体的任何动脉，但通常影响中型到大型动脉。

2 临床危害

从流行病学来看，在儿童中这种疾病的估计频率为1/75000至1/7500[2-4]。这种疾病对所有种族和两性都有同等的影响[5]。能引发心血管病变。Williams综合征患者的心血管异常大多数为狭窄性病变，是患者发病和死亡的主要原因[6]。弹性蛋白约占主动脉干重的50%，是动脉血管壁的重要组成部分之一。弹性蛋白可以扩张和回缩，使动脉在心脏收缩期扩张可以储存能量，并在心脏舒张后回缩释放能量。这一特性可以通过Windkessel效应提高心血管系统搏动的效率，Windkessel效应是一种物理现象，利用此现象，人体动脉可以储存不连续的、脉冲式的能量，然后可以以连续流动的形式释放出来[7]。另外 Windkessel效应可降低心脏的后负荷，对舒张期冠状动脉灌注至关重要，从而影响心室功能。

主动脉瓣上狭窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS）是Williams综合征患者最常见的心血管异常[8]。据报道，在Williams综合征患者的中SVAS 发生率为45%-75%[9]，最常见的两种类型为：主动脉窦管连接处局限性沙漏样狭窄和升主动脉弥漫性长段狭窄，前者更为常见，占比为75%。尽管SVAS 可单独存在，但它也会常常合并其他类型心血管病变，根据研究，75%的SVAS患者合并存在多种相关的先天性心脏异常。在对242例Williams综合征患者进行心导管置入术的报告中，58%的Williams综合征儿童SVAS与肺动脉狭窄（pulmonary artery stenosis，PAS）或主动脉弓异常同时合并存在。在45%的Williams综合征患者中可见 SVAS 并发冠状动脉异常，包括冠状动脉开口狭窄和血管扩张[10]，这可能是导致Williams综合征患者猝死的原因之一。

3 诊断方法

因为Williams综合征患者临床表现有很大差异，而且有些患者表型不典型，如果仅仅依靠临床评分系统（Lowery评分法和美国儿科学诊断评分法）难以确诊，所以目前依旧通过快速、准确而有效的遗传学检查来确诊。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术是目前使用最广泛的实验室检测方法，另有其他检测方法包括：染色体芯片分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技术、多重链接探针扩增（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）技术、定量聚合酶链式反应（quantitative polymerase chain reaction assay， qPCR）技术等。随着技术的发展，目前已基本实现快速产前诊断。

4 治疗措施

针对患WS的儿童，达到有效治疗和管理需要多学科团队的协调。详细如下：

（1）基因咨询：在做出诊断后，基因咨询应该跟进。

（2）产科：因为存在心律失常、心力衰竭和高血压的风险，所有妊娠均是高危妊娠。除了对胎儿进行常规超声检查之外，由于存在尿路感染的风险，尿液分析也是必要的（UTI）。在怀孕期间，遗传咨询可能会随之而来，产前检测也是必不可少。

（3）心脏病学和心胸外科：出生时，患有WS的儿童通常需要对血管上主动脉狭窄进行心脏护理，这需要心胸外科医生进行心内直视手术。手术后，由于存在高血压和动脉疾病的风险，患者应接受心脏病专家的密切监测，这些风险也可能导致肺动脉狭窄、二尖瓣关闭不全和肾动脉狭窄。

（4）内分泌学：内分泌学家经常管理WS患者的高钙血症、甲状腺功能减退和生长减少[6]。由于高钙血症的风险，饮食调整是必要的，这样过量的钙就不会被摄入，然后通过肾脏排泄。除了改变饮食外，还可以使用口服皮质类固醇或静脉注射帕米膦酸二钠。由于低钙饮食可能导致佝偻病，患者的钙水平需要小心处理。如果孩子的身材明显矮小，用生长激素治疗也是一种选择。内分泌学家定期监测葡萄糖和甲状腺功能。患有WS的儿童通常需要甲状腺激素替代疗法。

（5）肾脏病学：如果肾结石是由高钙尿症引起的，需要进行碎石治疗。

（6）胃肠病学：胃肠病学转诊适用于有喂养困难的儿童，因为他们可能需要永久性的饲管。

（7）营养学家：对于有喂养困难的婴儿通常需要喂养治疗和咨询营养学家。

（8）精神病学：建议进行精神病学评估，以确定是否需要药物或心理治疗来治疗强迫症或广泛性焦虑症。

（9）辅助服务：由于神经发育缺陷和智力残疾，患有WS的儿童通常需要特殊教育计划、职业治疗、物理治疗、语言治疗和感觉统合治疗。关节挛缩，侧重于活动范围，建议预防可能发生的关节挛缩。对于所有患有神经发育障碍的儿童，听力和视力筛查是强有力的建议。患有WS的儿童有远视和复发性中耳炎的风险；因此，他们需要对听力和视力损失进行常规检测。对于WS的治疗，以解决临床表征为原则。针对Williams综合征患者动脉狭窄相关的血管异常的药物疗效及安全性目前仍在研究阶段。然而，最近对弹性蛋白单倍性不足小鼠模型的多项研究结果表明，就弹性蛋白不足引起的动脉狭窄，有可能会有有效的药物，为患者提供药物治疗。但目前仍以外科手术治疗为主。

5 研究前景

目前WS患者基本通过外科手术治疗，来达到治疗目的。但因为相关并发症，仍会因为弹性蛋白不足而加重心脏不良事件出现的风险。另外组织工程血管正在研发中，以后可能将是外科手术治疗严重动脉狭窄的新途径。对于WS的治疗是需要多学科统一的，相关学科团队的协调也十分重要。此外，基因治疗的研究大规模开展，今后可能有希望直接从基因层面治疗患者，为WS治疗打开新局面。