中医药治疗乳腺癌研究进展

董静凝，李志明，龙凤,2*

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州；2.甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室，甘肃 兰州）

0 引言

乳腺癌是一种发病机理复杂的全身性疾病，其发病率逐年上升，严重危害女性身心健康[1]。目前临床治疗乳腺癌的方法和手段，主要以手术、放化疗、靶向治疗为主，但随着病情的发展与治疗周期的延长，患者机体不仅会对所用药物产生耐药反应，甚至会产生一定的副作用，严重影响到患者的后续治疗效果，成为治疗乳腺癌的主要障碍之一。临床实践表明，采用以手术治疗为主、辅以放化疗、分子靶向药物治疗、中医药治疗等多种手段的个体化综合治疗，极大的提高了乳腺癌患者的生存率和预后生活质量，其中中医药的辅助治疗因其安全性高、靶点多等优势，在乳腺癌治疗中发挥着独特的、重要的作用。本文总结近年来中医药防治乳腺癌的临床及实验研究，为乳腺癌的中医临床治疗提供参考和借鉴。

1 乳腺癌的现状及西医临床治疗方法

乳腺癌（Breast cancer）是现今最常见的恶性肿瘤之一，在对全球140 个国家的调查中发现，乳腺癌已成女性中发病率最高的癌症[2]。全球女性乳腺癌发病率占36 种癌症的11.6%，与肺癌（11.6%）相差无几[3]，位列恶性肿瘤发病率第2 位，死亡率第5位。在我国，乳腺癌发病率的平均增长率远高于欧美国家1～2 个百分点，超越肺癌成为女性发病率最高的恶性肿瘤。

乳腺癌是一种上皮细胞来源的恶性肿瘤，发病机理为细胞癌基因表达所致的分裂增殖过程失控，增殖细胞多为低分化原始细胞，且分化程度越低则肿瘤细胞恶性程度越高[4]。乳腺癌肿瘤细胞可向周围正常组织侵袭亦可实现远端转移，是一种具有复杂致病机理的恶性疾病，其远端转移途径主要分为：淋巴转移（常见于锁骨上淋巴结及同侧腋窝淋巴结）、血行转移（癌细胞侵入血液循环向远端转移，常见于肺脏、肝脏、骨骼等），由于其易转移、侵袭性高、具有复发性的特点，是一种预后较差的恶性肿瘤。乳腺癌致病因素复杂，研究表明主要与机体长期处于较高雌激素水平下刺激乳腺上皮细胞相关，而肥胖、长期口服避孕药物、不良生活习惯导致的内分泌失调、绝经年龄推迟、烦躁易怒、家族史中有BRCA1、BRCA2 等基因位点突变可明显增加乳腺癌的发病机率。

目前国际公认的治疗方法有：手术治疗、化学治疗、放疗、生物治疗、免疫治疗、靶向治疗、内分泌治疗、中医药治疗、姑息治疗等[5]。乳腺癌的西医治疗策略，是采用局部与全身相结合的治疗方法。乳腺癌局部治疗方式首选乳腺癌改良根治术，适用于临床TNM 分期较早期的患者，且分期越早术后患者获益越高，术后亦可联合局部放疗达到消除病灶、降低肿瘤复发几率的效果。对于术后患者及晚期失去手术机会患者，临床常以全身化疗方案联合降低雌激素水平（如卵巢去势术、抗雌激素药物等）来达到杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的目的，对于免疫组化结果有阳性基因（如人表皮因子生长受体）的患者可优先考虑给予靶向药物治疗，相对化疗方案具有患者依存性好、副作用小、精准性高的治疗优势，从而达到治疗或者巩固术后疗效的目的。

2 中医对乳腺癌的认识及辩证治疗

中医古籍中虽无“乳腺癌”病名，但根据其发病机制及临床特征分析，应属中医“乳岩”、“奶岩”等范畴。古籍中已有诸多记载，“乳岩(崖)”始名之义即为生于乳上之“癌发”，为可治之症。《妇人大全良方》云：“若初起，不赤不痛。积之岁月渐大，内溃深洞，名曰乳岩”[6]。《青囊秘诀》有云：“乳岩性情多疑忌，或于夫子不得意，或于翁姑不得志，忿怒所酿，失于调理，忧郁所积，而浓味酿成，致阳明血腾沸，厥阴气不行，故孔窍不通，形成坚核，状如棋子”[7]。可见我国古代医家认为乳岩之为病多与情志不畅，痰瘀结聚有关。

现代中医秉承前人之志，去粗求精，结合临床实践，使乳腺癌病因病机的研究得到一定完善。黎月恒认为乳腺癌的病因病机主要有两点：(1)七情太过，肝气横逆犯脾，脾气亏虚，痰浊瘀血内生，有形之瘀血痰浊与无形之郁毒交结，以致痰瘀与郁毒之病理产物壅结于乳中，生有形之核，而发为乳岩。(2)先天正气亏虚，肝肾不足，气血运行无力，气滞血瘀，日久化毒化火，滞阻于乳中生成肿块。吴雄志运用五运六气法研究乳腺癌，认为乳腺癌有内分泌紊乱，病机在少阴, 并且是少阴寒化证[8]。朴炳奎认为乳腺癌患者正气亏虚是根本原因， 肝、脾、肾功能失调，进而导致气血运行不畅，冲任失调，气滞、痰瘀、瘀血互结，日久化火成毒，毒邪蕴结，终成坚核[9]。郁仁存认为女子“以血为本，以肝为先天”，强调情志不遂是乳腺癌发生的主要病因，肾亏脾虚是基本病机，肝郁气滞为核心病机，痰、毒、瘀作为病理产物贯穿于乳腺癌发生、发展的全过程，故而认为痰、瘀、毒互结是关键病机[10]。由此可见，乳腺癌总属本虚标实之证，整体为虚，局部属实，虚实夹杂。

《中医病证诊断疗效标准》将乳腺癌分为3 种证型：肝郁痰凝证、冲任失调证及正虚毒炽证[11]。王瑞平教授根据多年临床经验认为乳腺癌患者分属肝郁气滞、肝肾阴虚、脾肾阳虚、余毒未清四型：（1）肝郁气滞型，治则为疏肝解郁；（2）肝肾阴虚型，治则为滋养肝肾；（3）脾肾阳虚型，治则为补益脾肾；（4）余毒未清型，治则为清利湿热、 解毒化瘀；后有提出了“养血柔肝、滋阴补肝、理气疏肝”从肝论治乳腺癌三法，并结合扶正固本，益气健脾以治疗乳腺癌[12]。通过运用八纲辨证对130 例乳腺癌患者进行辨证分析，发现虚寒证8 例（6%），虚热证26 例（20%），实热证9例（7%），无明显寒热的里实证28 例（22%），无明显寒热的里虚证59 例（45%）[13]，由此可见上述证型皆可归纳为实证或虚证，因此在对乳腺癌进行辨证时，可以将八纲简化为虚、实两纲辨证，用药时采用与寒、热、虚、实相对应的温阳、清热、补益、祛邪等治法治疗乳腺癌。依据《中华中医药学会标准/肿瘤中医诊疗指南》可以将乳腺癌分为肝郁气滞证、阴虚内热证、肝郁脾虚证、气阴两虚证及其它证型五种，并在此基础上对78 例三阴性乳腺癌、359 例非三阴性乳腺癌进行对比分析，结果显示：与非三阴性组相比，三阴性组气阴两虚证居多，治疗以补气养阴为主[14]。在对 216 例患者 ER、PR 及中医证型的相关性分析研究中，研究者们发现 ER、PR 均为阴性组：冲任失调证占比34.3%，肝郁气滞证占比27.4%，脾胃虚弱证占比15.7%，热毒蕴结证占比12.7%，气血两虚证占比5.9%，肝肾阴虚证占比3.9%。ER、PR 均为阳性组：肝郁气滞证占比60.5%，脾胃虚弱证占比14.9%，热毒蕴结证占比11.4%，气血两虚证占比5.3%，冲任失调证占比4.3%，肝肾阴虚证占比3.5%。对比两组结果表明，ER、PR 均阳性组肝郁气滞证比例较高，治疗主从疏肝理气；ER、PR 均为阴性组冲任失调证比例较高，治疗主调理冲任[15]。由此可见中医可以对乳腺癌的具体证型进行较为详细的划分，辨证施治从而改善临床症状，提高患者生活质量，延长患者生存期。

3 中药在乳腺癌治疗中的作用

3.1 抑制乳腺癌生长增殖

细胞发生癌变后，会发生过度增殖而不易凋亡，这就导致了肿瘤生长迅速。因此，抑制癌细胞的增殖是治疗癌症的关键步骤之一。近年来的研究发现，中药可以对乳腺癌细胞的增殖产生一定的抑制作用。选取人正常乳腺上皮细胞系MCF-10A 和人乳腺癌细胞系MCF-7 进行实验，加入不同浓度的薯蓣皂苷元进行干预后，发现薯蓣皂苷元能抑制乳腺癌增殖，其机制可能与调控miR-145 表达水平及甲基化状态相关[16]。同样的在人乳腺癌细胞MCF-7 中，雄黄可显著抑制MCF-7 的增殖，并诱导其凋亡，中药雄黄使MCF-7 细胞发生G2/M 期阻滞从而发挥抑制增殖的作用[17]。中药提取物也能对乳腺癌细胞的增殖产生一定抑制作用，浓度为15.08 g/L 的犀黄丸提取液干预细胞72 h 后，与未加药组相比，细胞活力显著下降(P＜0.01)，且流式细胞术结果表明，乳腺癌细胞早期凋亡和晚期凋亡均显著升高，细胞增殖能力则显著下降，进而从细胞水平上证实了犀黄丸具有显著促进乳腺癌细胞凋亡、抑制细胞增殖、降低细胞活力的作用[18]。在三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231 中，细胞的存活率随鸦胆子素D 药物浓度的增加而降低，且呈时间剂量依赖性。鸦胆子素D 可以促进MDAMB-231 细胞凋亡比例且促使MDA-MB-231 细胞增殖周期阻滞在C0/G1 期[19]。总丹参酮也能显著抑制乳腺癌细胞MCF-7 的活力，诱导细胞凋亡，促进Cleaved PARP、Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-9、Smac、Cytochrome c 蛋 白 表 达 及 线 粒 体 中Bax、Bak 蛋白的表达，表明总丹参酮抑制MCF-7 细胞增殖并诱导其凋亡的作用机制与线粒体途径有关[20]。由此可见，中药及中药提取物均可通过多种途径抑制乳腺癌细胞生长增殖。

3.2 预防乳腺癌复发转移

复发和转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。传统中医将乳腺癌术后复发转移的主要原因归结为正气虚衰和冲任失调，并认为转移的关键病机是癌毒未尽，临床治疗时应扶正、祛邪并重，临证以养阴益气、调理冲任、解毒清热为治疗法则，其方多用巴戟天、淫羊藿等固摄先天、温肾益阳；茯苓、党参等顾卫后天；蜀羊泉、石见穿等解毒化瘀[21]。传统中药材灵芝在人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞中的作用研究发现，灵芝可以激活Wnt 信号通路使得肿瘤细胞迁移和增殖受到限制[22]。冬凌草甲素是一味研究较多的具有抗癌作用的中药，对乳腺癌也有一定的作用，研究发现冬凌草甲素可以下调乳腺癌细胞内基质金属蛋白酶-2( MMP-2) ，基质金属蛋白酶-9 ( MMP-9) 的含量，从而发挥抑制MDA-MB-231 细胞侵袭和转移的作用[23]。

3.3 逆转乳腺癌多药耐药

多药耐药是癌症后续治疗不佳、预后不良的主要原因之一。近年来的研究发现中药在逆转乳腺癌耐药方面效果显著。黄芩是一类传统的清热解毒药物，其有效成分汉黄芩素（wogonin）及木蝴蝶素A（oroxylin,oroxylin A）在中药逆转乳腺癌耐药中的作用效果显著。汉黄芩素可对乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7/DOX所产生的耐药性实现有效的逆转，其中作用机理在于汉黄芩素具备抑制MCF-7/DOX 细胞与核转录因子-2 信号( Nrf2)通路的作用[24]。木蝴蝶素同样具备逆转MCF-7 /DOX 细胞耐药性的作用，其作用倍数远高于汉黄芩素，其作用方式与汉黄芩素不同，木蝴蝶素能够通过Chk2/P53/NF-κB 信号通路对细胞进行诱导，不仅能将细胞阻滞于G2/M 期，还能有效抑制P-膜糖蛋白(P-gp)的表达[25]。中药川芎的提取物川芎嗪也可以抑制 MCF-7 细胞中P-gp的表达，从而提高细胞内阿霉素浓度逆转细胞耐药[26]。

3.4 缓解乳腺癌术后不良反应

西医对乳腺癌的治疗占有重要地位，然其弊端也依然存在，术后及随之而来的放化疗、内分泌治疗等使患者气血津液受损、脏腑功能失调，从而出现疲乏，头晕，纳差，胸闷，烦躁，失眠，潮热盗汗，腰膝酸软，上肢水肿等症状和体征，此时中医药的治疗优势就会突出表现出来。

《恶性肿瘤中医诊疗指南》[27]按照治疗时期分型，手术期属脾胃虚弱，气血不足；化疗期属气血亏虚，脾胃不调，肝肾阴虚；放疗期属气阴亏虚，热毒炽盛；内分泌治疗期属阴虚火热内生；单纯中医治疗时分为肝气郁滞、气血不足、热毒壅盛、肝肾阴虚。陆明教授治疗乳腺癌时采用分期康复治疗理论：（1）术后期气血及气阴两虚，治以补气养血益阴、调和脾胃为主，方药多用十全大补汤或八珍汤，常用中药有阿胶、太子参、石斛、鸡血藤等。（2）放疗期耗伤气阴、灼伤津液，治疗以养阴生津、补养气血、解毒清热为主，方药多用生脉饮、增液汤；出现放射性肺炎时，常治以养阴清肺汤加浙贝母、石斛；如有骨髓抑制，多以滋补肝肾、补气养血为治则，药材多选熟地、龙眼肉、西洋参等。（3）化疗、靶向治疗期副作用较多，呕恶、纳差者，常用橘皮竹茹汤加减；血小板下降者，中药常用枸杞子、鸡血藤、女贞子、黄芪等；白细胞较低者加用鹿角胶、紫河车等温阳药材；周围神经炎者，多以当归四逆汤为底方，常用药有路路通、当归、木瓜、桂枝等；有心脏毒性者，加用川芎、麦冬、沙参等。（4）内分泌治疗期，易出现类更年期综合征，可见乏力、潮热、腰膝酸软等症，应从冲任失调、肝郁脾虚论治，方药多用柴胡疏肝散、二仙汤等临证化裁。（5）晚期正亏邪盛，病机错综复杂，当健脾补肾以扶正气为首，解毒、化痰散结为主[28]。

目前乳腺癌的西医诊疗方案相对固定且单一，临床实践表明，长期采用西医保守治疗的患者会出现严重的机体损伤、精神性厌恶治疗以及药物耐药等缺点。中药相比于传统的放化疗以及手术治疗具有副作用小、靶点多、耐受性良好等优势，且中药多种成分的共同作用使得中药可从多途径、多靶点作用于乳腺癌，发挥抑制乳腺癌生长增殖、预防乳腺癌复发转移、逆转乳腺癌多药耐药以及缓解乳腺癌术后不良反应等作用。大量研究已经证实中药中含有的多种有效活性成分均可对乳腺癌细胞发挥抑制作用，例如黄芪提取物中的皂苷类成分、多糖类成分以及黄酮类成分都能够对乳腺癌细胞的生长和转移起到有效的抑制作用。另外中药还可以通过调节改善患者机体免疫力，促进术后患者机体损伤的恢复，从而降低癌症的复发风险，有效改善患者预后和生存质量，提高患者生存率。同时，中医能够通过辨证论治对乳腺癌的病症进行较为详细的分型，并与现代医学诊治相结合，为乳腺癌临床治疗提供参考。综上所述，中医药对于乳腺癌的治疗有着切实可行的治疗手段，具有广阔的发展前景，继续探索更多具有抗乳腺癌潜能的中药，阐明其在抗乳腺癌方面的分子作用机制并逐步应用于临床治疗，将对人类治疗乳腺癌疾病具有极其重要的意义。