HLA 基因与白癜风相关性研究进展

包佳，韩建文

（1.内蒙古医科大学第一临床医学院，内蒙古 呼和浩特；2. 内蒙古医科大学附属医院皮肤性病科，内蒙古 呼和浩特）

0 引言

白癜风是一种常见的皮肤黏膜色素脱失性疾病，全球患病率约为0.5-2%[1]，不同地区患病率有所差异，在美国和欧洲，其患病率约为1%，我国人群的患病率约为0.1-2%，我国六省市白癜风标化患病率为0.56%[2]，本病可发生于任何年龄。白癜风发病机制不明，与遗传性和非遗传性因素均有相关性。全基因组关联分析确定了超过50 种白癜风易感性基因，包括MHC、FOXP3，ACE，APE，GSTP1，TLR，SOD，CTLA-4，TAP/LMP 等基因与之相关。其中MHC 区域与白癜风相关性最强。有些白癜风还与一些自身免疫疾病有关，特别是自身免疫性甲状腺疾病（桥本氏病和Graves病），恶性贫血，Addison 病，系统性红斑狼疮，类风湿关节炎，成年型1 型糖尿病，及银屑病[3]等。

1 HLA 基因

主要组织相容性复合体（MHC），也称为人类白细胞抗原（HLA），在6 号染色体的短臂上（6p21.3）。由此编码的分子区域参与抗原呈递，与炎症反应、补体系统有关，进而影响免疫系统[4]。MHC 基因具有多基因性和高度多态性，它与自身免疫性疾病和炎性疾病相关，从端粒到着丝点末端，MHC 分为五个亚区：非经典I 类、I类、III 类、II 类、非经典II 类区域。I 类区域包括三种经典的人类白细胞抗原（HLA）基因位点：HLA-A，HLA-B 和HLA-C；三非经典包括HLA-E，HLA-F 和HLA-G 等基因位点。MHCI 类分子的主要功能是呈递源自细胞内的非自身抗原细胞供给CD8+T 细胞识别，然后杀死抗原呈递细胞（APC）[5]。II 类区域包括经典基因位点HLA-DP，HLA-DQ 和HLA-DR，以及非经典HLA-DO 和HLA-DM 基因。经典基因在表面表达只在APC，它们吸收源自细胞外来源，以及提呈给CD4+T 辅助细胞启动免疫反应。非经典分子被暴露在溶酶体的内膜中，有助于负载抗原肽连接到经典的MHC II 类分子上。III 类区域包含与炎症有关的基因，以及细胞因子的产生（TNF，LTA，LTB），以及许多其他非免疫或功能未知的基因，可能不是参与炎症反应。

2 HLA 与白癜风

研究显示HLA 是自身免疫性疾病的最强危险因素：白癜风（HLA-DRB1、DRB4、DQB1），银 屑 病（HLA-C*06：02），强 直 性脊柱炎（HLA-B27），系统性红斑狼疮（HLA-DRB1）和皮肌炎（HLA-DPB1）等。白癜风作为一种自身免疫性疾病，与遗传的关系密切，已有许多学者研究结果显示白癜风与HLA 相关，由于遗传异质性，不同地区不同人种结果不同，除此以外有些研究在不同种族中样本量较小，研究方法不同，导致结果有争议。

2.1 MHC-I 类分子与白癜风

Zhangjun Li 等人[6]通过对3042 例病例和5614 例对照研究与白癜风相关的HLA-A 等位基因。通过既往文献选出33 个与之有关等位基因进行验证，结果示三个等位基因（HLA-A * 02，A * 33 和Aw * 31） 显着与白癜风风险增加相关，其中两种（HLA-A * 09 和Aw * 19）与风险降低相关，其余28 个没有关联。目前分析的33 个HLA-A 等位基因中，仅报告了三个等位基因（HLA-A * 01，A * 02 和A * 03）在十多个研究中有明显的异质性，这可能是由于种族、临床类型、实验方法等差异造成的。Ying Jin 等人[7]发现在日本人中白癜风与 HLA-A * 02：01有关，这与巴西等地的研究相同[8]。HLA -A * 02：01 在所有细胞表面上呈递肽抗原，在黑素细胞中HLA-A * 02：01 呈现主要的白癜风自身免疫抗原酪氨酸酶（TYR），后者反过来又激活并募集抗黑素细胞自身反应性细胞毒性T 淋巴细胞至皮肤，靶向破坏黑素细胞。Xiuli Yi 等人[9]对汉族人群中255 例白癜风患者和106 89 例健康对照者进行相关研究发现，HLA-A * 02：01 等位基因是主要的危险HLA-A 等位基因，并且2 gp100 修饰的肽段被鉴定为自身抗原，并被发现与疾病特征密切相关，可能在汉族白癜风患者中起关键作用。

Zhangjun Li 等人[10]通过18 个病例对照研究检测了61 个HLA-B 等位基因，结果示总共7 个等位基因（HLA-B * 13，B * 27，Bw * 06，Bw * 46，Bw * 55，Bw * 56 和Bw * 60）与白癜风风险显著相关，3 个等位基因（HLA-B * 18，B * 35 和B * 52）相关风险降低，其余51 个则没有关联。Mona N.等人[11]在伊拉克研究HLA-B27与白癜风的关系，结果显示无明显相关性。Anne M. Bowcock 等人[12]进行人类白细胞抗原（HLA）等位基因与白癜风的关系分析，既往研究结果显示单倍型B * 44：03-DRB1 * 07：01 与白癜风发病有关，此次北印度1，404 名白癜风病例和902 名对照组研究显示HLADRB1 * 07：01 是全身性和局部性白癜风的危险因素。

Orecchia G 等人在93 名意大利白癜风患者和388 名对照中调查了II 类（HLA-DR，DQ）和I 类（HLA-A，B，C）的HLA 多态性分析。白癜风患者中HLA-A30（P=0.0144），Cw6（P=0.0189），DQw3（P＜0.0003）显着增加，而C4AQ0（P=0.003）显着下降。 非家族性白癜风的特征是HLA-A30 和DQw3 升高。这些发现表明，免疫机制可能是白癜风发病的原因，独特的HLA 表型可能会影响白癜风在该人群中的表达。Hussein M 等人在埃及白癜风患者中对易感基因人类白细胞抗原-cw 的研究选择40 例非节段性白癜风的散发病例和20 名对照，通过聚合酶链反应序列特异性引物（PCR-SSP）方法用于确定HLA DNA 分型。在两个研究组中，HLA-Cw6 与白癜风的关联在统计学上有显着差异。出现HLACw2 和HLA-Cw7 的患者数量相对增加（13.64%），但是没有统计学上的显着差异。早期在意大利北部，科威特，中国汉族和沙特人群中HLA-Cw6 等位基因的频率增加结果一致[13]。

Su Kang Kim 等人[14]通过对241 名非节段性白癜风（NSV）患者和395 名健康对照使用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCRRFLP）技术和直接测序分析了三个启动子单核苷酸多态性（HLA-E的rs1264459，HLA-F 的rs9258170 和HLA-G 的rs1736936）。 显 示HLA-G 的SNP（rs1736936）的基因型与NSV 显着相关（P=0.045）。结果表明，韩国人群中HLA-G 可能与NSV 易感性有关。

2.2 MHC-II 类分子与白癜风

Chao Yang[15]等人对1117 例汉族白癜风患者和1701 名健康对照进行相关研究，结果示HLA-DQB1 * 02：02，HLA-DQA1 * 02：01 和HLA-DPB1 * 17：01 被确定与白癜风的风险有关。Sen Yang等人中国汉族人群中研究发现HLA-DQA1 * 0302，-DQA1 * 0601， -DQB1 * 0303 和-DQB1 * 0503 可能与白癜风的发病有关，而HLA-DQA1 * 0501 等位基因可能是白癜风的保护性等位基因。Wang J 等人[16]通过使用聚合酶链反应序列特异性引物（PCRSSP）的方法在华北地区对34 例一般性白癜风患者的HLA I 和II等位基因进行了研究，并与102 名健康对照进行了比较。结果提示在一般白癜风中，尤其是在没有家族史的患者中，DRB1 * 07 和DQB1 * 0201 的等位基因频率显著增加。

Leandro D. Ramire 等 人[17]对116 例 白 癜 风 患 者 和243 例健康对照者的DNA 样本进行HLA I 类（A *，B *，C *）和II 类（DRB1 *和DQB1 *）等位基因进行分析，通过与特定寡核苷酸的聚合酶链反应扩增序列进行检测，结果病例对照研究确定了白癜风与等位基因HLA-A * 02 的（P=0.0001，Pc=0.0020，OR=2.68，95%CI=1.69-4.26）和HLA-DRB1 * 07（P=0.0001，Pc=0.0013，OR=2.69，95 % CI=1.66-4.34）有 关。HLA-A * 32（P=0.0156，Pc=0.3120，OR=22.43，95 % CI=1.12-449.46）和HLA-DQB1 * 06（P=0.0207，Pc=0.1035，OR=0.28，95 % CI=0.10-0.81）与 局部和全身白癜风相关。单倍型分析显示即A * 02-B * 51-C * 15-DRB1 * 07-DQB1 * 02（P=0.0113），A * 02-B * 15-C * 07-DRB1 * 13-DQB1 * 06（P=0.0340） 和A * 29-B * 44-C * 16-DRB1 * 07-DQB1 * 02（P=0.0340）为与该疾病的易感性有关。在白种人中的研究显示广义白癜风家族，MHC II 类单倍型HLA DRB1A * 04-（DQA1 * 0302）-DQB1 * 0301 显示增加白癜风的风险和并与早发型白癜风有关。白癜风风险增加可能是由于HLA-DR（P=0.008）或HLA-DQ(P=0.02) 的表面水平较高，可能导致增强自身抗原的表现，并与细胞因子产生增加有关。

Abdellatif Bouayad 等人[18]对摩洛哥人群中白癜风遗传易感性有关的HLA II 类等位基因进行分析，通过聚合酶链反应序列特异性引物法对100 名白癜风患者和300 名健康对照进行研究分析。结果示病例组中的DRB1 * 07（OR=2.23，P=0.014）的表型频率明显高于对照组，而DRB1 * 03（OR=0.40，P=0.014）的表型频率显着低于对照组。单倍型DRB1 * 07-DQB1 * 02（OR=2.25，P=0.024）与白癜风患者呈正相关，而单倍型DRB1 * 03-DQB1 * 02（OR=0.35，P=0.012）与该组负相关。家族史阳性、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）阴性的白癜风患者的DRB1 * 07-DQB1 * 02 单 倍 型 的 表 型 频 率 极 高（OR=2.62，P=0.00475）。 DRB1 * 03-DQB1 * 02（OR=0.38，P=0.048）与无家族史且抗TPO 阴性的患者呈负相关。这项研究证明了摩洛哥人群中HLA II 类等位基因和单倍型与白癜风呈正相关。根据家族史和抗TPO谱，患者的HLA 单倍型分布可能有所不同。

2.3 MHC-III 类分子与白癜风

H. Lee 等人[19]对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）启动子-238 A/G 和-308 A/G 多态性与白癜风易感性进行相关研究。按种族分层后，我们发现在欧洲或亚洲人群中，我们观察到TNF-α-308 A 等位基因与白癜风之间没有关联（OR=1.787，95%CI=0.894-3.573，P=0.101）。按地理区域分层后，在中东人群中，TNF-α-308 A 等位基因与白癜风显着相关（OR=1.569，95%CI=1.224-2.013，P=3.8 x 10-5），并且TNF-α-308 A/G 多态性可能是中东人群中白癜风的重要危险因素。G. Nie 等人[20]通过1391 个白癜风病例和2455 个对照病例进行TNF-α-308G/A 多态性与白癜风风险之间的关联分析，结果显示TNF-α-308G/A 多态性可能与白癜风风险无关（P＞0.05）。

Sushama Sushama MD 等人[21]对60 例白癜风患者（局部和全身各30 例）和30 名对照组，对血清IL-2，-6，-17，-22 和TNF-a通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定，并与疾病活动进行相关分析。结果示IL-2，-6，-17，-22 和TNF-a 的水平在病例组显着升高。包括局部性白癜风和全身性白癜风（P＜0.05）。疾病活动显示与局部白癜风患者血清TNF-α 水平呈正相关（P=0.015）。

3 小结

白癜风是一种常见皮肤病，其发病机制不明，与HLA 关系密切。HLA 区域具有高度多态性，与白癜风相关的HLA 等位基因包 括HLA-A1，A2，A30，A31，B13，B21，B27，B46，B56，B60，Cw4，Cw6，DR1，DR3，DR4，DR5，DR7，DR53，DQ3，DQA1，DQB1 等。由于遗传异质性，不同的种族、不同地区、不同人群、不同分类HLA 等位基因与白癜风的相关性不同，在不同的实验方法和不同的样本量中，数据结果也不尽相同。但HLA 与免疫系统关系密切，参与抗原提呈过程，并与自身免疫性疾病关系密切，白癜风与自身免疫疾病也具有相关性，HLA 可能参与白癜风的发病过程。明确HLA 与白癜风的关系，有利于明确白癜风的发病机制，并有望对未来白癜风的治疗提供帮助。