慢性根尖周炎相关细胞因子的研究进展

李丹丹，格根塔娜

（内蒙古医科大学附属医院口腔科，内蒙古自治区 呼和浩特）

0 引言

根尖周病是一种炎症性骨吸收疾病，其病变的过程是机体对根管系统内抗原物质病理免疫反应的结果。研究发现，许多细胞因子都参与了根尖骨组织的破坏、吸收与再生。与骨吸收相关的因子有：核因子kb 受体激动子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）、白细胞介素-1 （ interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等[1-3]。与骨再生相关的因子有：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、转化生长因子-β （transforming growth factor beta，TGF-β）、IL-4、干扰素（interferon，IFN）等[1-3]

1 根尖周炎中骨吸收相关因子

RANKL 属于肿瘤坏死因子配体家族，参与了破骨细胞分化、增殖及骨吸收等过程。RANK 作为RANKL 的受体，表达于破骨细胞前体或成熟的破骨细胞表面，和RANKL 结合后激活，其胞浆部分和TRAF6 结合，激活下游MKK，活化MAPKs 蛋白激酶途径（包括p38、ERK 和JNK），在活化下游信号分子ATF2、c-Fos、c-Jun 或NFATc1等，从而调节参与破骨细胞分化的相关基因，促进破骨细胞分裂及成熟，对骨吸收起到促进作用。[1]除此之外，核因子κB（Nuclear Factor kappa Beta，NF-κB）在调控IL-1、TNF 等的转录及促进破骨细胞分化因子（osteoclast differentiation factor，ODF）的表达方面起到了关键的作用，被认为是破骨过程中的关键性转录因子。

IL-1 作为破骨细胞激活因子中的一种，作用于成骨细胞，刺激RANKL 表达，RANKL 和RANK 结合，促进前破骨细胞成熟，并且促进骨髓细胞形成破骨细胞，来加强骨吸收。还有研究报道证明可刺激大鼠成骨细胞合成胶原酶，来促进骨基质的降解。

TNF-α 作为促炎症因子，通过激活炎性白细胞、改善血管通透性等途径来引起或加重局部炎症反应[4]。它也是有力的骨刺激因子，参与RANKL/RANK 骨代谢系统，促进破骨细胞前体细胞的分化及成熟。此外，在慢性根尖周炎的根管渗出物中能检测到高浓度的TNF-α。而TNF-α、IL-1 是由根尖周病损处活化的巨噬细胞等产生[4]。研究证明TNF-α 和IL-1 具有相似的生物学效应，在某些方面表现出协同作用。

2 根尖周炎骨再生相关因子

VEGF 作为一种趋化因子和有丝分裂原，在多种炎症性疾病中发挥作用，不仅促进炎症的发展，而且参与骨的重建与再生。Artese等人在2002 年发现VEGF 在发炎的牙髓中的表达增加。Karali 等在2014 年发现VEGF 与其主要受体VEGFR2 结合，在内皮细胞存活和血管生成中发挥关键作用。D‘Alimonte 等人在2011 年和Bae 等人在2018 年发现VEGF 在体外促进hDPSCs 增殖、具有成骨分化潜能且促血管生成[5]。有实验研究表明VEGF 在根尖周肉芽组织的纤维组织中表达模式与损伤愈合过程有很多相同之处，进而被认为在根尖周炎骨吸收部位检测到破骨细胞与成骨细胞均有VEGF 表达，认为VEGF 即可以促进血管生成又能刺激骨再生。

TGF-β 是蛋白质家族，是组织和细胞对损伤反应产生的重要物质，具有调节细胞生长和分化的功能。它抑制骨吸收的机制是通过抑制破骨细胞的形成、促进破骨细胞的凋亡来实现的。[6]TGF-β 可以促进成骨细胞的表达及分化，加速Ⅰ型胶原和骨钙素的合成，上调碱性磷酸酶的活性，进一步提高骨小梁上矿物质的沉积。在骨再生方面发挥重要的作用。[7]除此之外，TGF-β 还是慢性炎症部位软硬组织再生的重要物质，它可以活化巨噬细胞、刺激成纤维细胞增殖、促进结缔组织纤维合成、促进局部血管生成等作用来降低宿主炎症反应，促进肉芽组织形成及创伤愈合。TGF-β 在牙槽骨中的含量较高，是制衡成骨细胞与破骨细胞协调的关键因子[6]。

干扰素γ（IFN-γ）作为一种促炎因子，除了具有抵抗病毒的功能、抑制细胞有丝分裂与抗肿瘤的功能、调节免疫系统的功能，在骨形成方面，它还可以通过抑制成熟破骨细胞的活化及IL-1、TNF 刺激的骨吸收，来抑制炎症相关的病理性骨吸收[8]。

IL-4 主要由Th2 和肥大细胞产生，典型的Th2 细胞因子，在炎症反应发展进程中可刺激体液免疫反应，抑制Th1 促炎反应和骨吸收[9-11]。实验研究证明IL-4 在治疗后的急性根尖炎的炎症过程中也可能具有重要的调节作用[8]。由于其具有上调OPG 水平和抑制促炎反应的能力，在软硬组织修复中被称为潜在的保护性介质。除IL-4 外，IL-33 还与Th2 反应有关，并在骨保护作用方面表现出类似的特性，如抑制破骨细胞分化。研究表明Th2 型趋化因子CCL22（可由IL-4 诱导）通过Tregs 趋化作用减轻牙周病变的严重程度[12]。

3 根尖周炎骨代谢平衡相关因子

白细胞介素-6（ interleukin-6，IL-6）作为一种细胞因子，既能促进炎症发展，又能诱导骨吸收。在免疫调节方面，刺激成熟的B 细胞分化为浆细胞、活化T 细胞及促进造血功能。在骨吸收中，则通过刺激成骨细胞分泌RANKL，间接促进破骨细胞分化、成熟来促进骨吸收。同时促进基质金属蛋白酶（MMPs）的生成，从而促进骨基质的降解。IL-6 还能直接影响成骨细胞的活化，并且通过促进成骨细胞产生前列腺素、IL-1、集落刺激因子等因子，为具有破骨能力的成熟破骨细胞发挥作用而创造微环境[7]。

IL-33 是属于IL-1 家族的一个多功能细胞因子，与IL-1 家族成员IL-1β 和IL-18 有相似的基因序列及结构。IL-33 在胞内及胞外均可发生作用[13]，尤其在骨代谢机制方面发挥巨大的作用[14,15]。在破骨细胞、成骨细胞和骨细胞中，IL-33 及其受体ST2 均可表达。目前IL-33/ST2 在骨代谢中的作用还没有定论。一方面抑制骨吸收，一方面通过不依赖于 RANKL/RANK 系统来刺激破骨细胞的形成。

研究表明，IL-33 可以促进人CD14+细胞向成破骨细胞分化[16]， 并且调节破骨细胞形成机制是通过典型的IL-33/ST2 通路而非RANKL/RANK 径。还有研究发现[17]IL-33 可以通过ERK 和p38MAPK 通路促进RANKL 表达，间接影响骨吸收。但是某些[18,19]研究结果与此相反。这些研究[20]结果表明，IL-33作为骨保护性因子，可以抑制破骨细胞生成和局部骨组织破坏。它可以诱导破骨细胞的凋亡及减少，刺激抗破骨细胞因子的分泌[21]，并且通过抑制RANKL诱导的NFATC1 信号通路，抑制破骨细胞形成[22]。Velickovic 等[23]研究IL-33 及其受体ST2 在小鼠根尖周炎中的表达程度，认为IL-33/ST2 信号通路在根尖周炎的作用机制中发挥重要的作用。

4 展望

综上所述，细胞因子在慢性根尖周炎的发病作用及机制相当复杂，目前在慢性根尖周病损组织中的许多细胞因子作用机制尚不明确，仍需我们进一步研究，从而为今后慢性根尖周组织的治疗及防治提供理论依据及实验基础。