特发性肺纤维化急性加重危险因素及治疗的研究进展

赖沙丽，梅同华

（重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆）

1 概念

Kondoh[1]等在1993 年首次报道了IPF 患者在无明确诱因下，呼吸道症状突然恶化，出现明显呼吸困难、呼吸衰竭的情况。他们将IPF 患者这种突发的、原因不明的病情急剧恶化称为急性加重（acute exacerbation，AE）。此后20 多年，有关AE-IPF 的临床研究越来越多。2007 年，Collard[2]等定义AE-IPF 为：30 天内IPF患者无明显诱因下出现的迅速的病情恶化。2016 年，国际工作组更新了AE-IPF 的定义和诊断标准[3]，定义AE-IPF 为：IPF 患者出现新的弥漫性肺泡改变，导致急性、显著的呼吸道症状恶化。然而，2018 年国际呼吸学会在美国呼吸危重症杂志上联合发布更新后的IPF 诊断指南[4]中暂未提及AE-IPF 的新概念。

2 流行病学

AE-IPF 的确切发病率尚不明确，目前已有文献报道的发病率差别较大，波动在1%～20%，这可能与不同地区对该病的命名、诊断标准、病情严重程度有关，此外，由于临床证据的不完整，有些可疑的AE-IPF，最终被随意的诊断或排除诊断。国外有研究表明，队列研究报道的发病率总体上比临床试验中安慰剂组报道的AEIPF 发病率更高[5][6]，目前对AE-IPF 发病率的统计尚缺乏大规模的流行病学调查。

3 诊断标准

随着对间质性肺病的深入研究，AE-IPF 的诊断标准不断得到完善。目前应用最普遍的为2007 年Collard[2]等提出的，即： ①符合ATS/ERS 制定的关于IPF 的诊断标准； ②30 天内出现不明原因的呼吸道症状加重； ③胸部高分辨CT（high-resolution computed tomography，HRCT）提示在双肺网格影或蜂窝影的基础上出现新的磨玻璃影、实变影； ④病原学检查无肺部感染证据；⑤排除左心衰竭、肺栓塞等。2011 年更新的IPF 诊治指南中的诊断标准与上述标准类似[7]。

2016 年，国际工作组对AE-IPF 的诊断提出若干条修订标准[8]。其中主要标准与2007 年标准一致。新标准将AE-IPF 分为触发性和特发性。触发的AE 包括与感染、药物毒性和误吸相关的发作，以及有创的侵入性操作后的发作。此外，诊断标准中还指出，不再强调原因不明和排除感染，但必须排除心力衰竭或容量超负荷。

4 危险因素

AE-IPF 可发生在疾病病程中的任何时间，多种因素均可导致IPF 患者急性加重事件的发生。

4.1 外部因素

4.1.1 感染

肺部感染可诱发多种呼吸道症状，呼吸困难为重症感染较常见的一种表现，最初的AE-IPF 诊断标准中强调排除感染引起的一系列症状加重，才可确诊AE-IPF，随着对疾病认知的深入，目前认为感染可能是触发AE-IPF 的重要因素，2016 年国际专家共识更新的标准中，不再强调排除感染。Wootton[9]等在 AE-IPF 患者支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）中找到了隐性病毒感染的证据，其中输血传播病毒DNA 阳性的患者4年内死亡率更高。

国外多项研究表明[10]，AE-IPF 患者BALF 细菌数明显增加，菌群结构与IPF 稳定期患者也有不同，AE-IPF 患者G-杆菌明显增多。Huang[11]等有关固有免疫和呼吸道菌群的研究指出，宿主固有免疫反应与铜绿假单胞菌的相互作用可以加重IPF 患者肺纤维化的程度，甚至可以直接触发AE-IPF。

关于真菌感染诱发AE-IPF 的文献报道较少，曾有报道发现耶氏肺孢子菌、烟曲霉菌感染致IPF 患者呼吸道症状急性加重[12]。

4.1.2 微吸入

胃食管反流可以明显增加误吸风险[13]，长期微量的误吸称微吸入。研究发现，AE-IPF 患者BALF 中胃酸和胃蛋白酶含量均明显高于稳定期IPF 患者。2013 年Lee 等的研究表明[14]，对合并胃食管反流的IPF 患者使用质子泵抑制剂治疗，能降低AE-IPF 的发生率。Raghu[15]等的研究表明，抗酸治疗的IPF 患者随访4～6 年过程中，并未出现过AE。由此推测，微吸入是AE-IPF 的诱因，但也有研究表明[16]，胃食管反流与AE-IPF 两种疾病的严重程度不匹配，故对于胃食管反流能否诱发AE-IPF，目前仍存在争议。

4.1.3 空气污染

Johannsen 等的研究发现，长时间暴露于污染空气中的IPF 患者，发生AE-IPF 的风险亦明显增加，其机制暂不明确，可能与污染空气中过量的PM 2.5、臭氧等参与氧化还原反应有关[17]。国外有研究显示，将博来霉素诱导的肺纤维化小鼠暴露于PM2.5 环境中，检测发现小鼠BALF 中的IL-6、TNF-a 均明显升高，组织病理显示小鼠肺纤维化程度明显加重、死亡率升高[18]。

4.1.4 侵入性操作

支气管肺泡灌洗、胸腔镜、肺穿刺、胸外科手术、机械通气等肺部侵入性操作，可以增加IPF 患者发生AE 的风险。2006 年Kondoh等[19]发现，IPF 患者行外科肺活检后发生急性加重的比例较对照组升高。Sakamoto 等发现，经过支气管镜检测和支气管肺泡灌洗的IPF 患者，发生AE 的风险升高[20]，考虑其原因主要是下呼吸道病原菌播散、肺组织上皮细胞损伤，而外科手术诱发AE-IPF 的原因需考虑术中机械通气时间的延长、高潮气量引发肺损伤所致。

4.1.5 药物

博莱霉素（bleomycin，BLM）常用于实验室中特发性肺纤维化动物模型的诱导，BLM 诱导小鼠产生肺纤维化，可能是由于BLM诱导细胞核DNA 断裂[21]，产生的氧自由基诱导炎症反应和细胞凋亡，最终导致肺纤维化。也可能是由于BLM 直接引起肺泡II 型细胞损伤，使其增殖能力受到严重影响，上皮细胞无法得到修复所致[22]。其他还可以引起肺纤维化的药物包括：抗癌药（吉西他滨、他莫西芬、马利兰）、抗风湿药（甲氨蝶呤、来氟米特）、靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）、生物制剂（美罗华）、其他（胺碘酮、干扰素等）。

4.2 内部因素

4.2.1 上皮损伤

肺泡上皮细胞分为I 型和II 型，其中，I 型肺泡上皮细胞维持肺泡结构，II 型肺泡上皮细胞具有干细胞特性。当I 型细胞受到损伤时，II 型细胞迅速增殖、分化，形成新的I 型细胞，正常情况下，两种上皮细胞保持着动态平衡[23]。当肺泡上皮细胞受到损伤时，损伤的细胞表达的一系列细胞因子，参与成纤维细胞的增殖、分化，使肺泡结构发生变化[24]，同时其分泌的细胞因子刺激成纤维细胞与Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，肺间质细胞的激活，加速了肺纤维化进程[25]。

4.2.2 自身免疫

固有免疫：肺泡巨噬细胞具有促进和抑制肺纤维化的双面作用[26]，一方面通过分泌基质金属蛋白酶来摄取、分解细胞外基质的沉积，另一方面可以分泌多种促纤维化因子。中性粒细胞也可以通过产生细胞因子、蛋白酶、氧化物等来影响组织环境[27]，研究表明，在IPF 患者的BALF 中，中性粒细胞数量与细胞角蛋白19存在相关性，而细胞角蛋白19 是肺泡上皮细胞的标记分子，这表明中性粒细胞和肺泡上皮细胞的损伤可能相关。同样的，嗜酸性粒细胞和肥大细胞也在一定程度上参与IPF 患者的病情进展[28]。

适应性免疫：适应性免疫应答中，Th1/Th2 的平衡在肺纤维化中起着重要调节作用[29]。Th1 细胞因子IFN-γ 和IL-12 可减轻肺纤维化，Th2 的细胞因子能刺激成纤维细胞的增殖，当免疫平衡被打破时，可加速肺纤维化进程。IPF 患者可以产生更多B 细胞生长和分化因子，François 等发现[30]，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，B 细胞活化因子与IL-1β、IL-17A 等共同发挥作用，促进肺纤维化的发展。

5 治疗

5.1 药物治疗

5.1.1 激素

目前AE-IPF 的治疗缺乏特效药物，临床上激素仍然是首选的、应用最多的治疗用药。2018 年日本IPF 治疗指南仍然建议，AEIPF 患者应接受糖皮质激素治疗，主要是激素冲击疗法[31]。但近年来越来越多研究表明，高剂量激素治疗对于改善AE-IPF 的急性期预后没有明显获益，大剂量激素冲击治疗亦未显示明确有效性[32]，且激素治疗副反应如机会性感染、消化道出血等发生率更高。

5.1.2 免疫抑制剂

激素联合免疫抑制剂治疗在AE-IPF 中较为常用，在使用甲泼尼龙的同时加用环磷酰胺治疗，或在使用甲泼尼龙后，每日给予环孢素或他克莫司治疗。有研究表明，环孢素A[33]与激素联合使用，虽然没有明显降低AE-IPF 患者死亡率，但在一定程度上延长了患者的存活时间。而他克莫司[34]与激素联合使用，可以改善患者呼吸困难症状，提高生存质量，预防AE-IPF 的复发，对改善预后起到一定作用。

5.1.3 抗纤维化药物

吡非尼酮、尼达尼布是两种新型的抗纤维化药物。2011 年吡非尼酮治疗IPF Ⅲ期临床试验，证实吡非尼酮明显降低了用力肺活量下降程度、6 分钟步行距离减少程度，延长了患者无进展生存期。尼达尼布作为一种酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是干扰被酪氨酸激酶受体激活的信号通路，减缓肺纤维化的进程。根据多项随机对照临床试验[36][37]，证实尼达尼布能降低用力肺活量下降程度，降低疾病首次急性加重的风险，减慢病情进展。目前这两种药物均已在国内获批上市。

5.1.4 抗酸治疗

通过抑制胃食管反流以减少IPF 患者的微吸入，有临床试验表明，将IPF 患者分为抗酸治疗组、安慰剂组，随访患者肺功能，发现抗酸治疗组FVC 降低速度缓于对照组，在后续60 周的随访中，抗酸治疗组无一例急性加重事件发生，对照组有9 例患者出现急性加重。Lee 等研究表明，处于稳定期的 IPF 患者服用抗酸药急性加重事件较对照组减少，这表明抗酸治疗在预防AE-IPF 的发生起着积极作用[14]。

5.1.5 其他

血液灌注、血浆置换、重组人可溶性血栓调节蛋白（rhTM）、免疫球蛋白冲击等治疗，对AE-IPF 有一定作用。

5.2 非药物治疗

5.2.1 肺康复训练

肺康复训练（pulmonary rehabilitation，PR）可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的运动耐量和生活质量，越来越多的研究表明，PR 对于包括间质性肺病在内的慢性呼吸系统疾病均有获益，对于稳定期的IPF 患者，进行肺康复训练，可能降低其发生AE 的风险，但受益的持续时间可能比慢性阻塞性肺病患者短[38]。

5.2.2 机械通气

机械通气是改善患者氧合最直接、最快速的方式，可以明显改善患者呼吸困难症状，延长生存时间。研究表明，对于AE-IPF 导致的呼吸衰竭患者，由于无创通气避免了气管插管带来的侵入性损伤，其治疗可能优于有创通气[39]。经鼻高流量氧疗（HFNC）越来越多的用于IPF，以减少呼吸频率和改善分钟通气，缓解呼吸困难症状，对比无创通气，HFNC 增加了病人的舒适度和耐受性。

5.2.3 肺移植

肺移植[40]是目前唯一能够延长患者远期生存时间的方法，但因肺移植对医疗技术要求高，供体稀缺，费用昂贵等客观因素，限制了其在临床中的推广。

6 预后

IPF 急性加重通常与预后不良有关。据报告，AE 占IPF 死亡的40%。AE-IPF 平均生存期小于1 年，90 天死亡率约为50%。IPF 患者出现急性加重，病情往往进展较快，迅速出现呼吸衰竭，死亡率极高。

综上所述，多种因素可导致IPF 发生急性加重，造成严重后果。目前对AE-IPF 治疗手段有限，常规氧疗、激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物及对症支持治疗是主要的治疗方法。对AE 进行充分诊断、早期干预，可延长患者进展至AE-IPF 的时间。