吸入因素导致的肺损伤的病理生理及其相关分子机制

2020-12-24付磊欧维琳

世界最新医学信息文摘 2020年26期

付磊，欧维琳

（桂林医学院，广西桂林）

0 引言

自工业时代以来，人们生产、生活方式发生了极大的变化，但人类文明快速发展的同时也伴生了许多问题，在诸多问题中，环境问题始终是人们无法绕开的议题。最令人警醒的莫过1952 伦敦雾霾事件，这场环境对健康的影响是立竿见影的，据统计此次事件造成多达12，000 人死亡[1,2]。而现如今，据WTO 数据显示，每年全球空气污染造成700 万人死亡，十分之九的人呼吸含有高浓度污染物空气。目前空气污染已被公认为是一个公认的公共卫生问题和社会问题。大量研究表明，暴露于污染空气中会损害人类健康[3-5]。其对人体的危害是多方面的，而呼吸系统作为人体接触外界的门户，受到的危害更为严重。

1 吸入因素是造成肺部损伤最多也是最直接的来源

吸入因素导致的肺损伤根据暴露成分本身可分为物理性、化学性、生物性及颗粒性肺损伤；根据起病缓急可分为急性肺损伤和慢性肺损伤；根据其生理解剖位置进行分类，可分为上呼吸道，下呼吸道或肺实质（以声门为界）。而本文将重点讨论下气道和实质损伤的病理生理学及相关分子机制，因为这些损伤会与临床发病率和死亡率密切相关。

1.1 下气道损伤

下气道损伤的程度主要取决于暴露的持续时间以及所暴露的成分。因为上呼吸道（口咽）的存在，因为暴露成分的所造成的下呼吸道物理性损伤相对少见，例如热力损伤，由于呼吸道具有较大的表面积，高的层流以及高效的生理机制，可以通过热量传递来平衡温度并使热损伤最小化[6,7]。因此，大多数下呼吸道损伤是由于暴露成分（主要是烟雾）的化学性及其颗粒性等引起的。

尽管继发于吸入性损伤的气道病理变化取决于许多因素（例如，其化学成分，持续时间和暴露强度）而变化，但是直接损伤与神经源性炎症会一起导致主要的病理变化，从而导致气道腔狭窄，最终限制了正常流入肺泡的气流，从而导致一系列临床表现。从病理生理的角度讲气道狭窄可归因为（1）气道粘膜充血；（2）气道阻塞性铸型的形成；（3）支气痉挛。

1.1.1 气道黏膜充血

当肺暴露于污染空气中时，其中的有害的成分会刺激气道内感觉神经元外周末端释放神经肽类物质，诱发炎症反应，从而导致毛细血管扩张、通透性改变等变化，进而导致血流量增加、血浆外渗、黏膜水肿。而我们知道肺有两套血管系统，一是组成肺循环的肺动脉和肺静脉，是肺的机能性血管；二是属于体循环的支气管动脉和支气管静脉，是肺的营养血管；所以暴露引起的上述一系列变化更为明显。有文献显示[8,9]，在吸入烟气三小时后，通常约占心输出量的1%的支气管循环向气管增加10 倍，向左主支气管增加15 倍，向右主支气管增加20 倍。气道血流量增加与气道粘膜水肿，气道富含蛋白质的液体渗出，这些反应共同导致气道内腔变窄，气道阻力增加，气流受限于肺泡，纤维蛋白凝块和铸型形成，气道内积液，实质性水肿以及实质性炎症和损害进一步加重。

1.1.2 气道阻塞

气道阻塞是吸入致死的并发症。几个近端支气管完全阻塞会直接损害个别肺段的通气；同时随着吸入引起的毛细血管扩张、肺血流量分布的改变，肺泡通气- 血流比失调会进一步导致缺氧。引起气道阻塞铸件成分包括受损伤脱落的气道上皮细胞，炎性细胞，粘液和富含蛋白质的血浆渗出液。在严重的烟雾吸入损伤的临床前模型中[10,11]，暴露后24 小时内将近100%的支气管上皮细胞脱落。气道完整性受损会使气道和呼吸系统容易受到感染，并加剧血浆泄漏和炎性细胞向内皮的跨内皮迁移。由于与剥离纤毛细胞功能受损的，粘液间隙减小，从而允许粘液向远侧迁移到下气道和实质中导致进一步损害。而渗出的血浆含有促凝因子，可促进气道中血纤蛋白的形成，随者呼吸道黏膜及粘液纤毛转系统的功能受损，铸件底物固化并使其更难以去除。阻塞性铸件附着在气道壁上使管腔变窄，导致肺泡通气不足或不通气。血液流经此区域，会导致通气/灌注不匹配，从而引起动脉氧合不良，进一步导致器官缺氧状态。组织缺氧会调节各种促炎细胞因子和炎性介质，引起更多的组织损伤。有实验证明[12,13]，雾化吸入抗凝剂、组织纤溶酶原激活物可有效的减少柱塞性铸件的形成，从而达到减轻或缓解相关症状，减少后遗症。

1.1.3 支气管痉挛

支气管痉挛即支气管内平滑肌痉挛。吸入损伤引起支气管痉挛的确切机制尚未有一定论。结合相关研究，一方面，空气污染引起的气道粘膜损伤和粘膜纤毛清除受损可能会促进吸入的过敏原渗透和进入免疫系统细胞，从而促进气道敏化[14,15]。另一方面，暴露引起局部感受神经元释的神经肽类物质和炎症反应释放的炎性介质可引起平滑肌功能障碍[16,17]。而气道平滑肌痉挛，会进一步减少气道腔横截面面积并损害正常气流。

1.2 实质性损伤

肺部损伤的严重性取决于毒物的存在及其在烟雾中的浓度，烟雾颗粒的大小以及烟雾暴露的持续时间。肺实质的病理生理与肺水肿，气道压力升高和肺顺应性降低有关。其中肺水肿导致了一系列事件的发生，炎症细胞、氧化产物和化学介质（细胞因子和趋化因子）的释放导致了细支气管和肺泡细胞形态结构的改变[18]。气道上皮完整性的丧失和受损的细胞功能会降低细菌清除率，此时吸入致病菌、病毒或条件致病菌的异位均会增加气道和肺感染的风险[19,20]。随着暴露时间的逐渐延长，肺实质的进行性破坏，继之以纤维化修复促使肺重建，这样就造成了肺结构的不可修复的扭曲，组织病变既累及细支气管壁，又累及有导管和肺泡囊的肺实质。

2 暴露对肺的影响：分子机制和细胞反应

越来越多的毒理学和体外实验[21-39]研究了空气污染（特别是颗粒物）诱导的损伤、炎症和肺毒性的生物学和分子机制结果提示，多种不良的细胞效应机制与其息息相关，包括氧化应激，炎症反应和遗传毒性。

2.1 氧化应激与免疫炎症反应

暴露于气体污染环境中（主要包括自由基，有机化学物质和过渡金属）可导致呼吸系统中氧自由基（ROS）的过量产生[21-23]；并能通过减少核因子、类胡萝卜素2 相关因子（Nrf2）和通过还原抗氧化酶来损害氧化系统、降低细胞的抗氧化能力[24-26]。同时ROS可增强促炎因子的基因和蛋白表达[27-29]，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-1β（IL-1β），白介素-6（IL-6）和白介素-8 （IL-8）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等。进而导致局部细胞损伤并触发全身炎症反应。体外实验表明，炎症介质可以参与调节多种不同的通路，比如增强了PI3K/Akt/mTOR 途径抑制介导的自噬[30]，抑制了P53 表达，并通过BEAS-2B 细胞中的ROS-Akt-DNMT3B 途径诱导了P53 启动子的超甲基化[31]，还通过p53 依赖性途径显着诱导氧化损伤、DNA 链断裂和凋亡[32]；通过调节JAK/STAT 信号通路导致支气管上皮细胞氧化损伤[33]；通过调节EGF相关的氧化应激信号和在人支气管上皮细胞中的表达来提高精氨酸酶II 的水平，进而诱发哮喘的发生[34]；通过IL-6/Akt/STAT3/NF-κB 轴增加细胞间粘附分子1（ICAM-1）的水平，从而促进单核细胞与内皮细胞的粘附[35]；通过激活MAPK /NF-кB/ STAT1信号通路诱导细胞凋亡和炎症[36]。