PD-1/PD-L1 抑制剂治疗晚期尿路上皮癌的研究进展

李朝阳，徐光勇

（重庆医科大学附属第二医院，重庆）

1 背景

尿路上皮癌可发生于整个泌尿系，包括上尿路（肾盂和输尿管）和尿道，但最常见于膀胱。膀胱癌发病率呈逐年上升趋势，2008 年膀胱癌居中国恶性肿瘤发病率第8 位，居中国男性泌尿生殖系恶性肿瘤发病率第1 位[1,2]。根据膀胱癌的浸润深度可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。大约75%患者被诊断为非肌层浸润性膀胱癌，治疗以经尿道膀胱肿瘤切除为主，术后辅以卡介苗膀胱灌注，预后较好[3]。而肌层浸润性膀胱癌预后较差，5 年生存率低于50%，10% 至15% 的患者在初诊时即发现肿瘤转移[4,5]。对于不可根治性切除的膀胱癌患者，以铂类为基础的化疗为一线治疗。常用的有MVAC（甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂）方案，客观有效率为69%[6]。近年提出了一种剂量密集的MVAC 方案，与原MVAC 方案相比，效果更佳，完全有效率（CR）更高（21%比9%），总有效率（ORR）更高（64%比50%，P=0.06），中位生存期相当（15.1 个月比14.9 个月）[7,8]。另一种常用方案是GC（吉西他滨和顺铂），其结果与原MVAC 相比，中位生存期相当（14.0vs.15.2 个月），毒性较小[9]。尽管有这些改进，接受化疗的患者的总生存期（OS）中位数约为15 个月，5 年生存率为13-22%[5，8，9]。近年来，我们对恶性肿瘤免疫机制的认识取得了新的进展，在治疗包括UC 在内的各种实体性恶性肿瘤方面取得了重大成果。免疫检查点抑制剂（ICIS）是该领域的主要药物，通过抑制肿瘤细胞和免疫细胞的免疫逃逸机制，提高机体的抗肿瘤活性[10]。

2 免疫检查点抑制剂

在生理条件下，免疫系统通过对肿瘤特异性抗原的识别来消除肿瘤细胞。细胞毒性T 细胞和自然杀伤细胞（NK）是直接或间接攻击肿瘤细胞的主要效应细胞，这些细胞的激活受到多种共刺激和共抑制受体信号即所谓的免疫检查点和炎性细胞因子的严格调控。肿瘤细胞可以通过激活细胞程序性死亡受体1（Pd-1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等共抑制受体来逃避宿主的抗肿瘤反应。其中Pd-1 有两种主要配体，程序性死亡配体1 和2（Pd-L1/Pd-L2）在抗原提呈细胞（APC）和癌细胞上表达，与Pd-1 相互作用抑制T 细胞功能，从而逃避抗肿瘤反应。因此，针对这些免疫检查点进行干预，会增强包括尿路上皮癌在内的多种肿瘤的抗肿瘤反应，达到治疗效果。

3 ICIS 治疗铂基化疗后的晚期尿路上皮癌

目 前，FDA 批 准 了 五 种ICIS，包 括 两 种 抗PD-1 抗体（pembrolizumab 和nivolumab） 和 三 种 抗PD-L1 抗 体（atezolizumab、avelumab 和durvalumab），用于治疗铂基化疗后复发或进展的晚期尿路上皮癌患者。其中只有pembrolizumab 有来自大规模随机III 期临床试验（KEYNOTE-045）的有力证据支持，以下汇总了五种ICIS 的关键临床试验。

3.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab 是 一 种 抗PD-1 的 人 源 化 单 克 隆IgG 4κ 同型抗体，在Ib KEYNOTE-012 研究中显示出抗肿瘤活性[11]。在此研究中，33 例PD-L1 表达阳性的患者被诊断为不可手术或转移性尿路上皮癌。在13 个月的中位随访时间里，ORR 为26%，CR 率为11%，并且有较高的安全性。这项研究促成了第二阶段研究（KEYNOTE-052）和第三阶段试验（KEYNOTE-045）[12,13]。KEYNOTE-045 是第三期开放标签随机试验，比较了pembrolizumab与二线化疗方案（包括紫杉醇，多西他赛，和长春氟宁）治疗在铂基化疗后复发或进展的尿路上皮癌患者[12]。该研究随机将542 例患者按1：1 的比例随机分为两组，一组每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg，共270例；另一组由研究者选择化疗方案（紫杉醇84 例、多西他赛84 例、长春氟宁87 例，每三周一次）。本试验的共同主要终点是OS 和无进展生存期（progression-free survival，FPS），同时在整组人群和pd-L1 高表达亚组人群中进行评估。本实验采用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 检测PD-L1 的表达，PD-L1 阳性评分（CPS，Pd-L1 染色阳性的肿瘤细胞和浸润免疫细胞占细胞总数的百分比）为10%及以上视为PD-L1 高表达。

这项试验数据显示，pembrolizumab 治疗组与化疗组相比，无论pd-L1 高低，OS 在统计学上均有了较为显著的改善。总人群 的OS 中 位 数 分 别 为10.3 个 月 和7.4 个 月（HR 0.73；95%CI：0.59～0.91；P=0.002）。PD-L1 高表达人群的OS 中位数分别为8.0个 月 和5.2 个 月（HR 0.57；95%CI：0.37～0.88；P=0.005）。然 而，两组间的PFS 差异无统计学意义。总人群PFS 中位数分别为2.1个月和3.3 个 月（HR 0.98，95%CI：0.81～1.19）；P=0.42）。Pd-L1高 表 达 人 群PFS 也 无 明 显 差 异（HR 0.89；95%CI：0.61～1.28；P=0.24）。但是，pembrolizumab 治疗组客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）显著提高，为21%，化疗组ORR 为11%（P=0.001）。此外，pembrolizumab 的疗效持续时间比化疗长，估计在pembrolizumab 治疗组和化疗组中，持续时间至少为12 个月的患者的百分比分别为68%和35%。并且不良反应（AES）的报告率在pembrolizumab 治疗组低于化疗组（所有级别：61% vs 90%；3 级、4 级或5 级：15% vs 49%）。根据这项试验的结果，无论PD-L1 表达高低，pembrolizumab 都被FDA 批准用于铂基化疗失败后的尿路上皮癌患者。

3.2 其 他ICIS（atezolizumab、nivolumab、avelumab 和durvalumab）

Atezolizumab 是一种抗pd-L1 抗体，在膀胱癌患者的Ⅰ期临床研究中显示了一定的抗肿瘤活性、持久的反应以及较低的毒性[14,15]。在这些成果的基础上，启动了单臂、两队列、II 期研究（IMHRIVE 210）[16,17]。其中一组晚期UC 患者，其疾病在以铂为基础的化疗后进展，atezolizumab 显示出持久的抗肿瘤活性和良好的耐受性。并且表明PD-L1 表达的增加与反应增加成正相关[16]。 为了证实atezolizumab 在铂基化疗后的疗效，启动了一项开放性随机III 期试验（IMVigor 211），将其与研究者选择的化疗方案（包括紫杉醇、多西紫杉醇和长春氟宁）进行比较[18]。随机将931 例患者按1：1 的比例随机分为两组，每3 周服用atezolizumab 1200 mg（n=467）或接受化疗方案治疗（n=464）。此试验用免疫组织化学方法（VENTANA SP142 assay）评估PD-L1 的表达，通过肿瘤微环境中PD-L1 染色阳性的肿瘤浸润免疫细胞（immune cell，IC）的百分比来界定PD-L1 表达：IC0（＜1%），IC1（≥1%，＜5%），和IC2/3（≥5%）。 在Pd-L1 高 表 达（IC2/3）人 群 中，atezolizumab 治疗组与化疗组OS 无显著性差异，平均OS 分别为11.1 个月和10.6 个月（HR 0.87；95%CI：0.63～1.21；P=0.41）。但与化疗相比，atezolizumab 的安全性较好，疗效持续时间更长。尽管该试验的主要终点无明显差异，但在铂基化疗后患者中使用atezolizumab 依然是有益的。

Nivolumab 是一种抗PD-1 抗体，在开放性I/II 期研究中，对其安全性和抗肿瘤活性进行了研究[19,20]。对于晚期尿路上皮癌患者，在进行铂基为基础的化疗后进展，nivolumab 单药治疗显示了有效且持久的反应，以及可接受的安全性[20]。这些结果支持了一项针对铂后化疗患者的单臂II 期研究[21]。该试验共纳入270 例患者，每2 周使用一次nivolumab 3mg/kg。在265 例可评价的患者中，ORR 约为20%，CR 为2%。在这项研究的基础上，FDA 通过了nivolumab 的加速批准，并建议每2 周静脉注射240mg。

Avelumab 是一种抗pd-L1 抗体，最初在一些实体恶性肿瘤（JAVELIN Solid Tumor study）的I 期、开放标记、剂量扩张研究中进行了评估[22-24]。为了评估avelumab 治疗晚期尿路上皮癌的患者的安全性和疗效，对JAVELIN Solid Tumor study 中的两个队列进行了综合分析[25]。共有249 例患者符合条件，每2 周用10 mg/kg 的avelumab 进行治疗。在161 例可评价的患者中，ORR为17%，CR 为6%。avelumab 显示出可接受的安全性，最常见的AES 是输液相关反应（29%）和疲劳（16%）。根据这些数据，FDA加速批准avelumab，并建议每2 周在60 分钟内静脉注射10mg/Kg。为了避免与输液相关的反应，建议在前四次注射avelumab 之前，先使用抗组胺和对乙酰氨基酚进行预防。

Durvalumab 是一种抗PD-L1 抗体，在I/II 期开放性剂量递增和剂量扩展研究中，对其安全性和抗肿瘤活性进行了研究[26,27]。晚期尿路上皮癌患者每2 周使用durvalumab 10 mg/kg。在182 例铂基化疗后的可评价的患者中，durvalumab 显示出良好的抗肿瘤活性，ORR 分别为18%和3%，且安全性较好。基于这些数据，美国食品和药物管理局（FDA）通过了durvalumab 的加速批准。

4 ICIS 用于一线治疗不符合顺铂化疗患者

在肾功能受损的晚期尿路上皮癌患者中，多达50% 的患者不能接受以顺铂为基础的化疗，尽管目前这是标准一线治疗[28]。但是包括卡铂联合化疗和单药化疗在内的多种治疗方案与顺铂化疗相比效果较差。因此，对不符合顺铂化疗指征的患者进行替代治疗方法的开发尤其迫切[9，29，30]。2017 年，FDA 批准将pembrolizumab 和atezolizumab 作为不符合顺铂化疗指征的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗。

4.1 Pembrolizumab

一项单臂II 期研究（KEYNOTE-052）对pembrolizumab 用于不符合顺铂化疗指征的患者进行了研究[13]。不合格顺铂化疗患者至少符合下列标准之一：东方合作肿瘤学组（ECOG）体力状况2 级，肌酐清除30-60mL/min，≥2 级听力损失，≥2 级周围神经病变，纽约心脏病协会（NYHA）分级心功能Ⅲ级。该研究共纳入370 例患者，每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg。中位随访时间为5 个月，ORR 为24%，CR 为5%，研究截止时83%的患者仍有反应。根据这项研究的成果，FDA 加速批准pembrolizumab作为不符合顺铂化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗。然而，FDA 根据正在进行的第三阶段试验（KEYNOTE-361）的数据，发现Pd-L1 低表达的患者（CPS＜10%），单用pembrolizumab 比接受铂基化疗的患者生存率更低。FDA 故限制pembrolizumab 用于Pd-L1 高表达（CPS ≥10%）的患者。

4.2 Atezolizumab

针对不符合条件的顺铂患者，采用单臂二阶段研究（IMHREY 210）进行评估[18]。其中一组由未接受治疗的不符合顺铂化疗的患者组成，每3 周服用一次atezolizumab 1200mg，铂基化疗后的另一组患者进行相同的治疗。共有119 例患者接受了atezolizumab治疗，ORR 为23%，CR 为9%，中位随访时间为17.2 个月。FDA加速批准阿特珠单抗作为不符合顺铂化疗的患者的一线治疗，但与pembrolizumab 一样，FDA 也限制atezolizumab 用于PD-L1 高表达（IC2/3）的不符合顺铂化疗患者。

5 与pembrolizumab 有关的不良反应

KEYNOTE-045 试 验 显 示，61% 的 接 受 过pembrolizumab 治疗的患者出现了与治疗相关的不良反应，其中最常见的是瘙痒（20%）、疲劳（14%）和恶心（11%）[12]。15% 的患者出现严重不良事件，而每例不良事件的发生率均小于5%。Wang 等人通过一项基于实体癌症随机对照试验的综合分析报告了pembrolizumab的安全性[32]。他们共分析了3，922 名患者，并报告了包括皮疹（15%）、疼痛（14%）、瘙痒（18%）、白癜风（11%）、关节痛（11%）和口干（10.0%）在内的所有级别不良反应的发生率，而严重不良反应发生率则较低。并且其他抗PD-1/Pd-L1 抗体不良反应的发生率相似[10]。

免疫相关的不良事件是ICIS 的特征性事件，临床医师需密切监测以便于管理。以下免疫相关的不良反应已被报道：肺炎，结肠炎，肝炎，肾炎，甲状腺机能亢进或甲状腺功能减退，甲状腺炎，垂体炎，1 型糖尿病，关节炎，肌炎，吉兰-巴雷综合征，胰腺炎和皮肤反应[33]。在KEYNOTE-045 试验中，17%的患者记录到不同级别的免疫相关不良事件，其中3、4、5 级事件的发生率为：肺炎（2%）、结肠炎（1%）和肾炎（1%）[12]。

6 ICIS 正在进行中的临床试验

目前，对不能切除或转移性UC 的顺铂合格患者的标准一线治疗是以顺铂为基础的化疗。pembrolizumab 正被调研可否作为一线治疗用于符合铂类化疗的晚期UC 患者。目前正在进行一项III 期三臂随机试验（KEYNOTE-361），包括吉西他滨联合顺铂/卡铂组、pembrolizumab 单药治疗组和安慰剂联合吉西他滨和顺铂/ 卡铂组。估计总登记人数为990 名患者，本次试验的共主要终点是FPS 和OS。Atezolizumab 也正在进行类似设计的III 期试验（IMvigor130）。

另一种联合治疗的策略是将抗Pd-1/Pd-L1 抗体与其他ICIS（如针对CTLA-4 通路的抗体，包括ipilimumab 和tremelimumab）联合使用。目前一项评估nivolumab 1mg/kg 联合ipilimumab 3mg/kg，用于治疗晚期尿路上皮癌的III 期试验（CheckMate 901）正在进行中。在开放性III 期试验（CheckMate 901）中，单用durvalumab 或durvalumab 与 tremelimumab 联用也正在与铂类化疗进行比较。Avelumab 除了用于不可切除或转移性UC 的一线和二线治疗外，目前有试验（JAVELIN Bladder 100 study）正在评估其在患者维持治疗中的作用，纳入的患者患者已经完成了至少四个周期的铂基化疗，但没有疾病进展的证据。这些ICIS 试验的结果可能会影响晚期尿路上皮癌患者的治疗策略。

7 结语

PD-1/PD-L1 抑制剂用于治疗晚期尿路上皮癌取得重大进展，给这类患者带来新的希望。pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、avelumab 和durvalumab 均被FDA 批准用于治疗晚期尿路上皮癌，其中pembrolizumab、atezolizumab 还可作为不符合顺铂化疗患者的一线治疗。并且试验数据表明与Pembrolizumab有关的严重不良反应发生率低。然而目前试验数据有限，需要进行更多的试验来评估其疗效和不良反应，进一步评估适应症以及最佳的用药组合，使得更多患者真正获益。