泡型包虫病易感性的研究现状

刘彦，樊海宁，张灵强

（1.青海大学研究生院，青海 西宁；2.青海大学附属医院，青海 西宁）

0 引言

泡型包虫病（AE）是一种感染率高、传染性强、病情进展缓慢的人畜共患性寄生虫病，病灶生长具有恶性浸的特性[1]，有“虫癌”之称。该病大多数原发于肝脏，发展缓慢，但可以无限制的向周围扩散生长，常侵犯周围器官，也可向远处转移。泡型包虫病（AE）患病早期，常常无特殊症状，多数患者就诊时，病灶已经侵蚀肝脏主要脉管系统，失去了根治性手术切除机会。我国包虫病的防治工作目前已经取得了一定的成绩，但该病的防控仍不容乐观，宿主自身的细胞因子水平和遗传背景与人群的易感性也密切相关。

1 一般流行病学特征

泡型包虫病的流行病学特征比较复杂，常常和多种因素息息相关，包括①环境气候[2]（寒冷潮湿的环境有利于棘球蚴绦虫虫卵的存活）；②性别（女性的患病检出率明显高于男性，因为牧区女性承担了大部分的家务劳动，较男性易造成自身感染）；③年龄（30～39 岁青壮年的患病率高于其他年龄段）；④民族（以畜牧业生产为主的藏族的患病检出率也要明显高于同一地区的其他民族）；⑤职业（犬作为包虫病的主要传染源，与其接触最为频繁的宗教人士患病检出率远高于其他不同职业人群）；⑥文化程度（不同文化程度人群的生活习惯和健康意识有关）；⑦居住方式[3]（冬季定居夏季游牧人群患病率更高）；⑧其他（如家养狗的数量、时间、接触程度等）。

2 细胞因子水平和AE 易感性

在包虫病感染中，辅助性T 细胞（helper T cell，Th）在机体的免疫机制和免疫平衡中发挥着极其重要的作用，同时对细胞免疫（Th1）和体液免疫（Th2）也有重要的调节作用，Th1 通常介导机体的保护性免疫力，而Th2 则与病理损害和感染激化有关，且二者之间有相互拮抗的作用[4]。包虫感染机体后，会通过Th2 细胞免疫产生大量的IL-5 和IL-10，而在Th1 型细胞免疫中，IFN-α和IL-12 作为主要的启动因子，而效应细胞因子通常是IFN-γ和TNF-α，也有调查显示IL-17 系列细胞因子也参与了包虫感染机体过程中的炎症反应，IL-17A 参与了机体的保护，而IL-17F 的表达上调也有助于机体的自我保护[5]。另外，有研究表明，CD4+CD25+CD127low/Foxp3 Treg 细胞和泡型包虫病感染过程中机体的免疫功能抑制有关[6]。

在大鼠动物实验中，绝大部分大鼠的免疫保护作用可以被IFN-γ 诱导，从而抑制包虫的生长，影响细胞因子水平的改变，特别是减少IL-10 的分泌，而IL-10 是公认的炎症和免疫抑制因子，它可以抑制几乎所有单核巨噬细胞特异性免疫的功能，同时增强这些细胞抑制，免疫耐受诱导和清道夫功能，所有这些都为包虫的生长和存活提供了有利的条件[7]。IL-10 的免疫抑制作用主要与NO 的产生减少有关。NO 对多种寄生虫均有抑制和杀伤作用[8]。有研究证明，对感染AE 的小鼠给予IFN-2a 可降低巨噬细胞产生大量IL-10 的能力，并恢复其氧化代谢。有趣的是，经IFN-2a 处理的小鼠中，75%没有肝脏病变，50%完全保护，这表明IL-10 的产生是AE 的易感性决定因素[9]。PD-1 和PD-L1 的活性可以促进IL-10和TGF-β 的分泌，这与抑制T 细胞效应器功能有关[10]。Wang[11]等经过实验研究发现，TGF-β 的高表达和细胞的免疫抑制正相关，推测出泡型包虫感染过程中TGF-β 参与机体的免疫抑制。PD-1/PD-L1/PD-L2、CTLA-4 等，在机体的免疫机制中有负性调节作用，通过负性调节T 细胞的活化和某些细胞因子的产生及对病原体的清道夫作用，促进免疫耐受的形成达到免疫抑制的目的。

有的研究发现，FGL2（纤维蛋白2） 在抑制T 细胞免疫也发挥了重要的作用，在包虫感染的小鼠肝脏的研究中，FGL2 的表达会增多，当包虫感染FGL2 缺失的小鼠时，包虫的增殖速度受到抑制[12]。充分说明，FGL2 的出现对慢性包虫感染的免疫调节起到了一个关键的作用。Doris Sturm 等[13]通过包虫抗原刺激AE 患者外周血单核细胞后发现AE 患者血清中的IL-3，IL-4，尤其是IL-5 的mRNA 含量明显增高。

3 遗传背景和AE 易感性

人类白细胞抗原（HLA）是参与机体免疫应答调控的重要分子，是人类的主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物，大量研究表明，HLA 和机体多种疾病的遗传倾向密切相关。李富荣等[14]对甘肃漳县地区AE 患者和正常人HLA-DRB1 基因多态性进行群体调查，结果表明，该地区AE 患者HLA-DRB1*040x 基因频率明显高于正常人群，充分证明HLA-DRB1*040x 基因与AE 易感性正相关。该研究中还发现AE 患者HLA-DRB1*0701 基因频率明显低于正常人群的检测结果，表明HLA-DRB1*0701 基因对AE感染具有抵抗性。高书峰等[15]研究发现青藏高原藏族人群两型包虫病患者外周血HLA-DRB1*04 等位基因频率均明显低于对照组，说明HLA-DRB1*04 等位基因和该地区人群两型包虫病的患病率负相关，可能是该地区两型包虫病的抗性基因。Shcherbakov AM 等[16]发 现HLA-A11 基 因 可 以 促 进 肝 脏AE 的 发 展，而HLA-A9 则有抵抗作用。Eierman 等[17]研究发现 HLA-DRB1*11基因和泡型包虫病的患病率呈负相关，而HLA-DQB1*02 基因则和AE 病情进展正相关。Gottstein 等[18]发现，在阿拉斯加的土著人群中，HLA-DRB1*0901、HLA-DRB1*1601、HLA-DRB1*02基因和AE 患病检出率有明显相关性。Aydinli 等[19]研究发现，HLA-26、DRB1*015、DQB1*02，06，07 等位基因频率和土耳其HAE 患者呈正相关。

Gadd45 基因为DNA 损伤修复的重要相关基因家族之一，张传山等[20]研究发现AE 患者肝脏病灶周围组织Gadd45γ、p53 和p21 基因的分布频率明显较高，同时发现用AE 抗原刺激肝细胞后可使Gadd45、cyclinE、cyclinA、cyclinB 基因分布频率增高，PCNA 基因频率会随着时间延长而上调。

Th 是免疫反应中重要的调控/ 效应细胞，可以由Th0 分为Th1 及Th2 型。T-bet 基因选择性地表达于Th1 细胞，T-bet 基因特异性调控Th0 向Th1 分化，GATA-3 基因特异性调控Th0 向Th2 分化，在T-bet 基因缺失的情况下，Th0 会向Th2 分化，造成Th1 短缺。但张恒等[22]研究发现包虫病灶肝组织中T-bet mRNA和GATA-3 mRNA 的表达不是负相关，而是呈正相关关系。

4 总结

泡型包虫病作为一种寄生虫性疾病，致病因素非常复杂，但是在相同的外因作用下，不同个体对疾病的易感性不同。关于该病的致病机制，国内外已经取得了非常大的研究进展，但在基因层面的成果还相对缺乏，而基因研究作为一个新的研究方向，优势显著[23]，随着免疫学技术和分子生物学技术的不断发展，也会研制出更多的基因工程，实现对包虫病的有效防治。