空气污染与不良妊娠结局的研究进展

杨阳，张华

（重庆医科大学附属第一医院妇产科、母胎医学重庆市重点实验室、教育部母胎医学重点实验室，重庆）

1 空气污染

据世界卫生组织公布的全球健康面临的十大威胁中，空气污染被视为最大的环境威胁。据世界卫生组织估计，2016 年城市和农村地区环境空气污染导致世界约420 万人过早死亡[1]。空气污染对人类的健康，尤其是对孕妇及胎儿的健康受到广泛关注。大量的国内外研究表明，妊娠期的暴露于大气污染物与早产、低出生体重儿、死产、出生缺陷等不良妊娠结局相关。

2 空气污染与妊娠结局

2.1 空气污染与早产

早产指妊娠满28 周但不到37 周胎儿娩出，此时娩出的新生儿称早产儿，体重在1000～2499g。约15%的早产儿死于新生儿期，早产不仅是新生儿死亡的一个重要原因，而且与成年后多种慢性疾病的发生有密切相关性。

针对大气污染对早产的影响，Petra Klepac 等[2]的一项meta分析显示，孕期暴露于颗粒物（PM2.5 和PM10）与O3 会增加早产风险。PM10、PM2.5 浓度每增加10 ug/m3，OR 为1.09(95%CI：1.03～1.16)；PM2.5 浓 度 每 增 加10ug/m3，OR 为1.24(95%CI：1.08～1.41) ；O3 浓度每增加10ppb，OR 值1.03(95%CI：1.01～1.04)。Rachel B Smith[3]在伦敦的一项研究表明，O3 浓度每升高一四分位间距，则早产风险相应增加，OR 值1.15 （95% CI： 1.11～1.18）。交通相关污染物中，除了PM2.5 以外，其余未发现其他污染物与早产的相关性。然而Hua- Hao 等[4]在美国乔治亚洲的一项研究却与以上研究结论有所差异，Hua-Hao 的研究表明，所有与交通相关的污染物(CO、NO2、PM2.5 碳元素) 均与早产有关，且受教育程度低的及非裔美国母亲的关联往往更高。

近年来，我国相关研究人员也对空气污染与早产的关系做了大量研究，Zheng-Min Qian 等[5]对在2011-2013 年在中国武汉市95911 人的前瞻性的队列研究中，运用logistic 回归发现妊娠期PM2.5、PM10 增 加5μg/m3、CO 浓 度 增 加100ug/m3、O3 浓 度增加10ug/m3，早产的发生风险将分别增加3% (OR = 1.03； 95% CI： 1.02～1.05)、2% (OR = 1.02； 95% CI： 1.02～1.03)，15% (OR = 1.15； 95% CI： 1.11～1.19)，5% (OR = 1.05； 95% CI： 1.02～1.07)。此外，研究表明对早产影响最强的是在妊娠中期的PM2.5、PM10和CO，而SO2 的影响则是在孕早期第二、三个月，NO2 的影响是在孕早期第二个月，O3 是在妊娠的第三个月。Wen-Yuan Liu[6]在中国宁波的研究中，运用广义加性模型拓展泊松回归，通过调整时间趋势、气象因素及星期效应后，显示PM2.5、PM10、NO2 的滞后效应在分娩前3 天，SO2 的滞后效应在分娩前6 天达峰值，未发现O3 与早产有关。大气污染物浓度每上升一个四分位数间距，早产的超额危险度及其置信区间分别：PM2.5 为4.84 ( 95% CI： 1.77～8.00)、PM10 为3.65(95% CI： 0.07～7.17)，SO2 为3.65(95% CI： 0.85～6.51)，NO2 为6.49 (95% CI： 1.86～11.34)，O3为-0.90(95% CI： -4.76～3.11)，CO 为3.36(95% CI： -0.50～6.30)。结果表明短期暴露于空气污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2)与早产风险呈正相关。Xin Liu 等[7]在一项4928 人的队列研究发现，孕12 至20 周暴露于PM2.5 和PM10 越多，早产的风险越大。

2.2 空气污染与出生体重

出生体重小于2500g 的婴儿，称为低出生体重儿，低体重儿皮下脂肪少，保温能力差，呼吸和代谢机能较弱，容易感染疾病，其死亡率较正常新生儿。大量研究表明，空气污染与新生儿出生体重有一定程度的相关性。Joshua L Warren 等[8]在美国施莱弗的一项研究中发现，在孕前和整个怀孕期间，胎儿生长受限与SO2，NO2 和PM10 的暴露呈正相关，与O3 的暴露呈负相关。整个怀孕期SO2、NO2、PM10 每浓度增加一四分位数间距，胎儿生长受限风险分别增加16%，17%和12%。Ying Liu 等[9]在对广东1784名孕产妇进行了对照研究，发现妊娠期暴露于PM2.5、PM10、NO2和O3 与低出生体重风险存在相关性，在妊娠第十个月，PM2.5、PM10、NO2、O3 浓度每增加10ug/m3，其对应的OR 值分别为：OR 1.082（95% CI 1.01～1.17）、OR 1.063（95% CI 1.01～1.13）、OR 1.030，（95% CI：1.01～1.15）、OR 1.106（95% CI：1.03～1.12)。妊娠第一个月，暴露于PM2.5、PM10、NO2、O3 对应的OR 值分别为1.059 (95% CI：1.02～1.10)、1.090 (95% CI：1.03～1.15)、1.185（95% CI：1.06～1.32)和1.108 (95% CI：1.03～1.19)。然而，学界也有不同的观点， Sviatlana Panasevich 等[10]在挪威的17533 人的队列研究中，采用线性和logistic 回归模型分析妊娠期NO2 暴露与分娩结局之间的关系，研究表明，NO2 暴露水平与出生体重呈负相关，孕期暴露NO2 浓度每升高10ug/m3，体重减少40.6g，然而在调整了混杂因素后发现无明显统计学差异。Pegah Nakhjirgan 等[11]在伊朗的一项队列研究中也得出这样的结论，没有发现空气污染物与低出生体重之间存在相关性。大量的比较一致的研究结论是，孕期暴露于可吸入颗粒物浓度增加会增加其早产风险。Jennifer D. Parker 等[12]在针对空气污染于不良妊娠结局做了一个国际多中心研究，分析了各地区PM10 与不良妊娠结局的相关性，研究发现在调整社会经济地位等相关影响因素以后，孕妇暴露于PM10浓度增加10ug/m3，低出生体重儿的风险OR 值从0.63(95%CI：0.30～1.35)到1.15 (95%CI：0.61～2.18)，其中有六个地区孕妇妊娠不良结局与孕期高PM10 暴露水平存在显著的相关性。Marcelo Moreno Dos Reis 等[13]在对巴西里约的一项队列研究中发现，孕中期和孕晚期暴露于PM10 及O3 的浓度每增加一个四分位间距，出现低出生体重儿的风险随之增加。

2.3 空气污染与死产

胎儿在分娩过程中死亡，称死产。据世卫组织生殖研究所发布，世界上每年发生死产约265 万。目前虽然空气污染与不良妊娠结局的研究受到关注，但是重点关注死产的相关研究还相对较少，得到的结论也莫衷一是。Bing-Fang Hwang 等[14]在台湾开展的匹配病例对照研究提示空气污染会使死产率上升，他分析不同孕期暴露于不同浓度O3、 NO2、SO2、PM10、CO 与妊娠结局之间的关系。得到的结论是：在妊娠早期暴露于SO2 浓度每增加1ppb，对应的死产风险OR 值为1.02（95% CI：1.00～1.04）。在妊娠第一、二个月暴露PM10 每增长10μg/m 3，死产OR 值分别为 1. 02（95%CI：1.00～1.05）、1.02（95%CI：1.00～1.04）。该研究认为妊娠早期是最易感阶段。Emily DeFranco 等[15]研究发现妊娠早期及妊娠中期暴露于高水平的PM2.5 对于死产的发生率没有显著的影响，但是妊娠晚期暴露于高水平PM2.5 空气环境中死产的发生的风险是增加的（OR：1.42，CI：1.06-1.91）。Nazeeba Siddika[11]在对13 片文献进行meta 分析后发现产前暴露于 NO2、CO、SO2、 PM2.5 和 PM10，死产风险均会随暴露浓度有所增加。

2.4 空气污染与出生缺陷

妊娠期是孕妇及胎儿对外界有毒物质的一个易感期，对胎儿的生长及发育产生较大的影响。胎儿出生时约3%可被诊断出生缺陷[16]。这些缺陷中约有一半的病因尚不清楚。近年来，部分研究调查空气污染与出生缺陷之间的关系。郑金艳[17]等人通过病例对照研究分析孕妇在妊娠期暴露于空气污染物与出生缺陷发生之间的关系，发现妊娠之前的3 个月暴露于较高浓度NO2 可能与先天性心脏病、多指或趾畸形、肢体短缩畸形有关。此外先天性心脏病、肢体短缩畸形还分别与妊娠初3 个月、围妊娠期暴露于高浓度NO2 有关。未发现妊娠前3 个月及围妊娠期暴露于SO2 与出生缺陷的发生有关。Ying Zhou[18]等在美国四个州的470 万出生人口的研究发现，PM2.5 浓度每增加10μg/m3，发生单独的腭裂的风险性随之增加，OR 值1.43（95% CI：1.11～1.86）。PM2.5 暴露并不增加唇裂发生风险。

出生缺陷的临床诊断一般在分娩后7 天内完成。几乎所有研究都大大低估了出生缺陷的数量，因为并不是所有的出生缺陷都是在出生后不久被诊断出来的。例如，一年的随访与六年的随访相比，发现有出生缺陷的新生儿约少12.1%[19]。因此该类研究有必要延长随观察期使相关研究更加全面。

3 可能存在的机制

目前有关空气污染引起的各种不良妊娠结局的生物学机制尚未明确，部分学者认为可能是由于这些污染物可能通过DNA 甲基化等表观遗传学修饰导致胎儿的基因改变[20]。这些表观遗传学改变也可能导致胎盘功能障碍而导致一系列不良妊娠结局[21]。此外，污染物还可以通过产生大量的自由基及炎症反应进而影响妊娠结局。大量流行病学研究表明，出生体重过低与成年期及以后患代谢性疾病和神经系统失衡的风险增加之间存在很强的相关性，表明基因表达的表观遗传调控可以稳定地传播，对健康产生长期影响。

4 今后研究的建议

（1）国内外均有大量的对污染于妊娠结局相关性的研究，但基本上局限在某一区域内，因此有必要开展多中心的大样本的前瞻性队列研究。（2）在对孕妇空气污染暴露的评估方面，目前绝大多数是通过采用距离孕妇最近的空气污染物检测站点的污染水平作为孕妇的污染暴露水平，用检测点的污染物水平直接等同于孕妇暴露水平存在的偏差可能较大，需建立更好的空气污染暴露评估模型，将暴露点周边的重要污染源及气象因素考虑进去。（3）探讨空气污染物对不良妊娠结局影响的相关机制，可寻找与空气污染物及不良妊娠解决相关的生物学标记物对不良结局进行预测，实现早期干预，改善不良妊娠结局。