胃癌的分子机制及靶向诊断研究进展

陈镇锋，陈维荣，蔡高阳

（汕头大学医学院第二附属医院胃肠外科，广东 汕头）

0 引言

现阶段全球范围内胃癌的发病率呈现出下降趋势，可是在恶性肿瘤当中依旧占据着8%，死亡率达到10%，这足以让人们继续给予重视，要想对胃癌患者预后进行有效改善，科学准确的早期诊断是很必要的[1]，我国的数据显示，男性胃癌和女性胃癌分别在恶性肿瘤发病中排行第二和第四，由此可见胃癌带来的危害。近年来靶向药物分子机制的研究逐渐深入，相关技术得到巨大进步，所以慢慢将其用于癌症的诊断当中。

1 胃癌分子机制

肿瘤的常规治疗方法是对已经分化后的癌症细胞进行作用，虽然能够在短期内起到一定效果，但是复发率很高，不利于疾病预后[2]，SinghSR 对胃癌肿瘤干细胞展开了分析，认为胃癌的复发可能和肿瘤干细胞有很大关系，这是因为肿瘤干细胞不仅具有正常干细胞的一些特性，还能够针对肿瘤的生长和迁移进行促进，也就是间接推动肿瘤细胞的生长和繁殖，T 细胞是人体免疫细胞，与胃癌的进展也有着密切联系，对多数胃癌患者进行详细的病例资料记录和审核得知，这些患者中Tregs 水平较高，随着时间的推移和疾病的持续恶化，Tregs 水平会越来越高，大大增加死亡风险。

2 胃癌靶向诊断的进展

作为一种比较常见的癌症，人们对于胃癌的探索已经持续了很长时间，关于发病机制的研究也逐渐深入和系统，发现了大量肿瘤标志物，其中的一部分运用于临床实际，为靶向治疗提供了很有价值的作用，同时奠定了理论基础。胃癌疾病的发病和发展是比较漫长的过程，根据研究得知癌前疾病慢性萎缩性胃炎，一段时间后会发展为病理性癌前改变，比如不典型增生和肠型化生等，直到作为成为癌症，整个过程可能会达到十几年甚至几十年。可是即便发病发展过程如此漫长，实现早期诊断的只有很少一部分，因此为了能够让更多的患者在早期能够接受诊断并且确诊，必须具备科学有效的筛选方法。

目前诊断癌症一般方式为消化道造影和内镜造影等，还包括少量血清标记物检验，可是消化道造影受限于不能实时定位，血清标记物受限于灵敏度和特异性，因此内镜检查成为重要的检测手段。由于内镜观察具有直视特点和实时活检可行性，同时伴随着近年来电子染色技术的快速发展，都对胃癌诊断成功率的提升有所贡献。可是最终的判断依旧需要医护人员靠肉眼观察，这就需要医护人员拥有相当丰富的临床诊断经验和早期癌灶形态学知识，活检部位和组织形态的随机性多样性等还会引起少量误诊漏诊。技术日益革新的今天，分子影像学的发展为早期胃癌的诊断提供了新的方式，也就是说通过影像学检测对细胞内的特定分子进行显现，让医护人员能够清晰了解细胞内情况，由此来在分子水平对生物学行为进行特定的研究。要想达到这种效果和目的，最重要的是找到合适的特异性分子配体，运用光学、磁共振、核医学、超声等方式配合荧光素、同位素、声学对比剂以及顺磁性等物质完成疾病诊断。

2.1 光学显像

内镜是光学显像中比较常用且传统的方法，随着技术的进步如今依据内镜进行分子影像诊断也逐渐成为实际，这种检测方式得到的图像能够实时动态显像，具备别的影响学没有的时间分辨力和空间分辨力，在亚细胞水平的成像上处于领先地位。内镜使用到的造影剂为荧光素，这种物质的敏感波长很广泛，因此可以采取相对闪烁法利用多种探针完成成像，不仅方便便捷而且没有辐射，安全性和可行性得到了很大保证，取用合适的剂量就可以达到十分理想的效果。此外该方法可以重复检查，这为大范围筛查患者提供了技术支持。

探针在通过荧光进行标记之后遇到病变组织就会发生结合，这种特异性结合会直接在病变区域显影，为之后的活检提供了较为精准的部位，从而提升活检成功率。甚至医护人员能够由此来对疾病分期进行判断，选择科学的针对性治疗方式。该技术虽然还没有临床普及，但是已经在活体动物和病人试验当中取得了成功。除内镜外分子光学成像技术还包括共聚焦显微镜检、荧光分子体层摄影、双光子显微术和生物发光技术等等，临床可依据患者实际病情选择并诊断。

2.2 分子探针诊断

早期胃癌诊断通常是经过荧光分子探针依照内窥成像原理将图像转化出来，近年来为了提升早期诊断的准确性，逐渐将高表达分子作为候选靶点，比如表皮生长因子受体、小分子受体、胃癌特异性抗原等等，胃癌分子探针以靶向诊断为基础目前还在实验阶段，没有能够在临床普及，如果在立体组织试验或者动物组织试验中取得显著成果，那么将大大提升应用于人体的概率[3]。Li 就曾经在新鲜的人体胃癌组织上进行探针诊断，与正常的胃组织相比能够发现胃癌组织中具有明显的特异性荧光信号。内窥成像技术的操作过程中，有一定概率因为探针的荧光性对患者的身体安全性造成影响，所以靶向性探针的研究十分关键，另一方面在内皮细胞的表达中，靶向性荧光探针会加强因子表达特征，会让医护人员观察到特定信号，也会影响肿瘤细胞的凋亡。采取分子探针诊断存在局限性，由于全身应用的范围比较广泛，容易使得肿瘤病变信噪比下滑，活体成像质量同步下降，为了避免这种情况的出现，在今后采取分子探针进行胃癌诊断时要注重荧光物质和小分子量配体相结合，构建更加理想和有效的诊断体系，提升诊断准确性。

2.3 磁共振诊断

磁共振检查能够将胃癌患者的组织器官具体形态学显现出来，有着不错的应用价值，但是磁共振检查会受到呼吸运动以及胃腔是否充盈等因素的影响，最终显示的结果和结构未必充分，不会作为诊断胃癌的首选方式。可是实际运用过程中，磁共振检查不会对人体造成直接伤害或者放射性的损伤，能够从全方位多角度考虑问题，内部观察配合动态增强扫描提升诊断的准确性。与内镜检查相比磁共振还可以判断局部肿瘤的浸润深度，在诊断是否发生全身性转移方面具有可观价值[4]。Wang 等人针对性的开展了胃癌靶向诊断的实验，显示磁共振检查能够显示动物体内人胃癌移植流成像，值得在临床推广。

2.4 闪烁扫描法诊断

闪烁扫描时靶向诊断其中一种应用方式，主要有正电子发射体层摄影和单光子发生体层摄影两种，这种方法能够对皮摩尔及以下探针浓度进行检查，在经过三维立体大范围扫描之后能够显现出具有价值的图像，同时了解示踪药物分布，在显影剂的帮助下达到全身显像。正电子发射体层摄影可以在细胞层面完成摄糖水平检测，对代谢细胞和转移灶进行高精准度判别，Smyth E 等人对这种方式的效果进行了研究，结果显示在淋巴转移当中具有独特优势，还能一定程度推测肿瘤分期。

胃癌致病是比较复杂的，与多种基因、分子信号通路等均存在很大联系，在进行了靶向诊断的研究和分析之后得知，目前阶段的分子探针和磁共振诊断、闪烁扫描法等在实际操作中都会表现出不足或者局限性[5]，比如分子探针会因为全身应用对最终的成像质量产生影响，而磁共振又会因为患者自身的呼吸运动等致使结果出现偏差，闪烁扫描则会对病人的身体造成放射性损伤。所以靶向诊断还有很大研究以及进步的空间，今后的首要方向就是解决上述缺陷，争取早期为胃癌的早期诊断提供完善的技术支持[6]。

3 结语和前景

胃癌是复杂的病理过程，一旦发病会对患者的生命安全造成严重威胁，对早期患病进行详细深入的分析得知与分子信号通路和基因等有很大联系，因此早期疾病诊断也要从该方面入手，展开针对性的探究和深入了解[7]。在医疗技术日益提升的今天，胃癌肿瘤标记物分子应用逐渐广泛，虽然与之相关的因子有很多，但是真正能够发挥决定性作用却比较少，临床上经常用到的有部分炎症相关因子、生长因子受体家族、AKT 通路和PI3K 通路等等，这些都是某条甚至多条通路的关键，可以在实现针对性靶向治疗的同时表达位置。在靶向治疗和病因学的基础上靶向诊断也就应运而生，超声扫描、磁共振、闪烁扫描法和内镜观察等都可以作为诊断的方式或者器材，相配套的显象剂随着诊断方式不断成熟，使得诊断的准确性得到大大提升[8]，但是关于胃癌靶向诊断的配体开发却与治疗研究的进展不匹配，有着很大的进步空间，这就需要专家和学者在今后的时间里为之付诸努力，争取尽早做到胃癌分子特异性早期筛查，为临床诊断提供成熟的技术支持，从而提升早期胃癌诊断质量，保障患者生命安全。