葛根芩连汤联合利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病湿热困脾证的临床疗效*

周笑漪

（湖北省中医院内分泌科，武汉 430061）

2型糖尿病（T2DM）是一个重要的全球公共卫生问题，预计到2035年，将有超过5亿人罹患T2DM[1]。而且，肥胖和超质量糖尿病患者较体质量（W）正常者发生冠心病、脑卒中、心血管疾病的危险性更大，全因病死率更高[2]。因此，对肥胖糖尿病进行治疗时，选择药物需考虑到减质量、增强胰岛素敏感性以及改善血脂等方面的作用[3]。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽能够以葡萄糖依赖方式促进胰岛素的分泌[4]，减慢胃排空和抑制胰高糖素生成[5]，从而发挥血糖依赖性的降糖作用，还具有减质量[6]和改善血脂作用[7]。然而，利拉鲁肽减慢胃排空作用常引起明显的厌食、脘腹胀满等胃肠道反应。葛根芩连汤出自张仲景《伤寒论》，多个研究表明，其能够协助西药改善胰岛素敏感性[8-9]和调节血糖。本研究应用葛根芩连汤联合利拉鲁肽，观察其治疗肥胖T2DM证属湿热困脾证患者的疗效。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取湖北省中医院2016年10月—2018年10月收治的T2DM合并非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）患者90例。

1.2 纳入标准 糖尿病诊断参照2017版《中国2型糖尿病防治指南》的糖尿病诊断标准，肥胖诊断标准按世界卫生组织（WHO）提出的亚洲人W分级标准体重指数（BMI）≥25 kg/m2；中医湿热困脾证诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[10]中主症：形体肥胖、脘腹胀满、口渴、食少纳呆、大便溏、舌红苔黄腻；次症：肢体困重、心胸满闷、小便赤黄、脉滑数。主症符合3个或主症2个兼次症2个以上，结合舌脉作出诊断。

1.3 排除标准 1）严重心、肝、肾功能不全、感染性疾病、急性心脑血管意外者。2）1型糖尿病、合并急性并发症或3期以上慢性并发症的T2DM患者。3）不满18岁或大于75岁者、孕产妇、合并其他内分泌疾病，如甲状腺疾病、肾上腺疾病、多囊卵巢综合征者。4）对该药物过敏或服用其他影响本研究药物者。

1.4 分组及一般资料 将入组者随机平均分为对照组和联合组（通过随机序列数编号，按序号单双分组），每组各45例。试验过程中，无患者脱落。联合组男 26 例，女 19 例，年龄（44.2±8.2）岁，病程（12.5±6.4）年；对照组男 22 例，女 23 例，年龄（46.1±7.8）岁，病程（11.4±5.4）年。两组性别、年龄及病程长度组间比较采用独立样本t检验，无明显统计学差异（P＞0.05），具有可比性。患者均知情同意，自愿加入该研究。

1.5 方法 两组患者均予以糖尿病饮食及运动指导，入组前4周停用影响血脂药物，第1周均给予利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司）0.6 mg每日1次皮下注射，第2周起对照组给予利拉鲁肽1.2 mg每日1次皮下注射；联合组在对照组治疗基础上给予葛根芩连汤口服，方药组成：葛根24 g，黄芩9 g，黄连9 g，甘草6 g。药物由湖北省中医院中药房提供，由湖北省中医院煎药室煎制。每日两次温服，两组均治疗12周。

1.6 观察指标及疗效判定标准 两组患者分别于治疗前后测量W、BMI，并于入院24 h内抽取静脉血测定肝功能[血清谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）]、血脂[胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、血糖[空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 h PG）]、胰岛素（INS）、糖化血红蛋白（HbA1c），计算 HOMA-IR 值（FBG×空腹INS/22.5）。其中血糖、血脂、肝功能采用日立7600型全自动生化分析仪测定、胰岛素采用全自动免疫分析仪测定、HbA1c采用离子交换层析法测定。同时进行中医症状评分。按照《中药新药临床研究指导原则》湿热困脾证，针对脘腹胀满、食少腹胀、便溏不爽、心胸满闷、肢体困重、舌红苔黄腻及脉滑数6项进行症候评分，按无、轻度、中度、重度分别记为 0、2、4、6 分，分值高代表程度重。

1.7 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件处理数据，计量资料采用（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料用构成比或率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后W、BMI、HOMA-IR、肝功能比较 两 组 治 疗 前 W、BMI、HOMA-IR、ALT、AST、GGT 比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组指标较治疗前均显著改善（P＜0.05），联合组与对照组比较HOMA-IR改善程度更优（P＜0.05），而W、BMI、肝功能与对照组改善程度差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

2.2 两组治疗前后血糖和血脂改善情况对比 治疗前两组 FBG、2 h BG、HbA1c、TC、TG 及 LDL-C比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血糖、HbA1c及血脂均显著改善（P＜0.05），且治疗后联合组 FBG、2 h BG、HbA1c、TC、TG 及 LDL-C 改善情况优于对照组（P＜0.05），见表 2。

2.3 两组治疗前后中医症状积分比较 治疗前两组的中医症状积分无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组中医症状积分均较治疗前显著降低（P＜0.05），而联合组中医症状积分显著优于对照组（P＜0.05），见表3。

2.4 不良反应 对照组治疗中有3例患者出现恶心伴随腹泻，5例厌食，均可耐受，4周后缓解。联合组出现2例厌食。两组均未观察到低血糖反应。两组不良反应有统计学差异（χ2=4.050，P=0.044＜0.05）。

3 讨论

T2DM与肥胖关系密切。肥胖使游离脂肪酸和葡萄糖增加，导致胰岛素分泌增加，且肝脏、肾脏、肌肉等组织对胰岛素清除能力下降而导致高胰岛素血症[11]。此外，肥胖者胰岛素抑制肝糖输出作用下降、促进脂肪和肌肉利用葡萄糖能力受损，对胰岛素作用产生抵抗[12]，而伴随肥胖而来的血脂异常会加重胰岛素抵抗[13]。

表1 两组治疗前后W、BMI、HOMA-IR、肝功能比较（±s）Tab.1 Comparison of W，BMI，HOMA-IR and liver function before and after treatment between two groups（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别时间节点例数W（kg）BMI（kg/m2）HOMA-IRALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）对照组 治疗前 45 84.76±8.10 27.87±1.65 2.73±0.33 64.51±8.22 60.69±12.82 94.84±7.66治疗后 45 80.24±7.21* 26.71±1.33* 2.53±0.26* 59.58±9.84* 53.07± 8.84* 84.44±7.34*联合组 治疗前 45 84.96±8.17 27.74±1.85 2.70±0.32 63.38±9.02 62.17±10.02 95.58±8.73治疗后 45 79.67±8.42* 26.59±1.65* 2.44±0.27*# 58.56±7.10* 54.20± 9.02* 83.71±7.86*

表2 两组治疗前后血糖、HbA1c及血脂比较（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose，HbA1c and blood lipid before and after treatment between two groups（±s）

表2 两组治疗前后血糖、HbA1c及血脂比较（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose，HbA1c and blood lipid before and after treatment between two groups（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 时间节点 例数 FBG（mmol/L） 2 h BG（mmol/L） HbA1c（%） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L）对照组 治疗前 45 9.36±1.65 11.47±2.19 8.42±1.40 7.08±0.84 3.77±1.48 4.13±0.67治疗后 45 7.67±1.06* 9.20±1.48* 7.64±1.00* 6.69±0.80* 3.00±0.86* 3.61±0.59*联合组 治疗前 45 9.52±1.64 11.51±1.94 8.48±1.49 7.16±0.75 3.89±1.30 4.23±0.71治疗后 45 7.51±0.95*# 8.98±1.41*# 7.44±1.01*# 6.42±0.71*# 2.96±0.80*# 3.35±0.50*#

表3 两组治疗前后中医症状积分比较（±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between two groups（±s） 分

表3 两组治疗前后中医症状积分比较（±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between two groups（±s） 分

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 45 28.04±2.88 22.98±3.21*联合组 45 27.73±2.54 21.11±3.18*#

GLP-1是一种肠促胰岛素激素，可增加胰岛素分泌[4]，抑制胰高糖素分泌并减慢胃排空[5]，但半衰期短，进入循环后马上被DPP4酶降解。利拉鲁肽性质稳定，与GLP-1有97%序列一致，具有良好降糖有效性和安全性[14]，且具有显著减质量作用[15]。研究发现利拉鲁肽具有降低肝糖生成，改善肝脏胰岛素抵抗，减少外周脂肪分解，降低游离脂肪酸浓度的作用[16]。然而，利拉鲁肽的胃肠道不良反应较为显著，其可能的机制为利拉鲁肽减慢胃排空而导致胃扩张，引起恶心和厌食，不良反应常在药物增加剂量时发生[17]，易导致患者依从性下降。

T2DM属中医“消渴”范畴，现代人由于多食少动，喜食肥甘，昼夜颠倒，导致脾失运化，湿聚困脾，《名医指掌》云：“人惟酒色是耽，嗜食辛辣浓味……而三消之病生焉”，湿热困脾证为消渴常见证型[18]。葛根芩连汤源自《伤寒论》，原用以治疗湿热所致腹泻，但古代医家即对其应用范围进行了扩大，陆九芝云“葛根芩连一方独见遗于阳明者……孰不知此方之所用者宏，而所包者广也”。近年来，对于葛根芩连汤用于糖尿病，特别是湿热证的疗效甚佳。多个研究发现葛根芩连汤具有保护β细胞，改善胰岛素敏感性的作用[19-20]。对动物模型的研究发现，葛根芩连汤可通过抑制炎症因子释放[21]、激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ上调脂联素和葡萄糖转运蛋白4来调节糖代谢，改善脂肪组织胰岛素抵抗[22]。方中葛根的主要成分葛根素能通过减轻氧化应激损伤，保护端粒长度来抑制β细胞凋亡，同时还可阻止蛋白质糖基化进程、减少糖基化终末产物的生成，从而降低血糖[23]；黄芩的主要有效成分黄芩苷能通过激活P38MAPK/PGC-1α/GLUT4和AKT/AS160/GLUT4信号通路改善胰岛素抵抗[24]；黄连的有效成分小檗碱能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及游离脂肪酸（FFA）的表达，改善胰岛素抵抗[25]，并同时具有改善血脂及抗炎作用[26]。先贤有云，“药有个性之特长，方有合群之妙用”，葛根芩连汤方中，葛根为君药，归肺胃经，生津止渴，升阳止泻，黄连黄芩为臣药，黄连清胃肠湿热，黄芩兼能清肺胃实热。甘草和中调味，顾护脾胃，兼可生津。全方共奏清热燥湿、醒脾生津之功效。

本研究应用葛根芩连汤联合利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病，在改善W、BMI和肝功能方面与利拉鲁肽单药效果相当，但对于血糖、HbA1c、HOMA-IR、血脂和中医症状积分的改善显著优于利拉鲁肽单药，对照组出现3例恶心伴腹泻，5例厌食，而联合组出现2例厌食，不良反应显著低于对照组。由此推断葛根芩连汤不仅能协同利拉鲁肽发挥改善胰岛素敏感性、降低血糖和调节血脂的作用，而且能显著改善临床症状和减轻利拉鲁肽的胃肠道不良反应。

综上所述，葛根芩连汤联合利拉鲁肽治疗肥胖T2DM湿热困脾证患者比单用利拉鲁肽疗效更好，可以更显著改善血糖、HbA1c、HOMA-IR、血脂和中医症状积分在内的多项指标，而且能显著降低利拉鲁肽引起的胃肠道不良反应，值得临床推广。