动脉粥样硬化性缺血性脑血管病患者外周血TNF-α，IL-6，IL-8和WBC水平与慢性失眠症PSQI的相关性研究

邹慧莉，杨伟毅，刘 燕

（1.西安大兴医院，西安 710016；2. 渭南市中心医院神经内科，陕西渭南714000）

动脉粥样硬化性缺血性脑血管病是一种侧支血管代偿性疾病，除频繁脑缺血引起卒中外，认知功能障碍、慢性失眠症均是其常见功能损伤症状，给患者生活质量带来影响和生命安全带来威胁[1]。由于动脉粥样硬化可导致脑组织坏死，会使患者不同程度出现神经功能异常，这是动脉粥样硬化性缺血性脑血管病患者慢性失眠症发生的主要原因[2]，目前临床研究显示，慢性失眠症不仅与动脉粥样硬化和脑血管缺血所导致的神经功能损伤有关，同时也可能与炎症反应、白细胞浸润异常有关。由于局部炎症反应、白细胞浸润异常会导致血液循环障碍，导致脑神经组织长期处于缺血、缺氧状态，给睡眠质量带来影响，形成慢性失眠症，但是慢性失眠伴患者血清炎症因子改变很多尚没有确切的定论，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）是目前已经确定与失眠症相关的炎症因子[3-4]，这使从血清分子学找寻防治动脉粥样硬化性缺血性脑血管病患者慢性失眠症成为可选择方向,查阅文献发现，对动脉粥样硬化性缺血性脑血管病患者睡眠与相关因子研究的报道极少。鉴于此，本研究以血清炎性因子、白细胞计数与动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病病例为研究对象，通过分析患者慢性失眠症与外周血TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平与慢性失眠症匹兹堡睡眠质量指数（pittsburgn sleep quality index，PSQI）的相关性，以期为动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病后并发慢性失眠症的防治提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 获得医院伦理委员会批准，以2019年1～12月期间收治的103 例动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病病例为研究对象。病例纳入标准：①符合动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病临床诊断标准[5]；②入院未昏迷，在未经治疗情况下可完成PSQI[6]的失眠情况测评；③患者知情同意且签署知情同意书。病例排除标准：①排除严重肝肾功能不全、动静脉畸形、恶性肿瘤、蛛网膜下腔出血、免疫系统疾病、认知功能障碍疾病的病例；②排除如倒班、睡前饮浓茶、喝咖啡、服用安茶碱、甲状腺素、利他林等的病例；③排除具有胸闷、心悸、瘙痒、咳嗽、夜尿、喘息、尿频、头痛等躯体疾病导致失眠者；④排除由精神因素，社会、家庭和工作等矛盾引起的失眠病例；根据PSQI 测评得分分为不伴失眠症组(PSQI 评分≤10 分，共66 例)和伴失眠症组(PSQI 评分＞10 分，共37 例)[7]。不伴失眠症组和伴失眠症组病例在基线资料(年龄、性别、体脂比、学历水平)上比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 伴失眠症组与不伴慢性失眠症组患者的一般资料比较[±s,n(%)]

表1 伴失眠症组与不伴慢性失眠症组患者的一般资料比较[±s,n(%)]

类 别 不伴失眠症组(n=66) 伴失眠症组(n=37) t 或χ2 P年龄(周岁) 54.43±3.78 55.26±3.83 1.064 0.290性别 男 35(53.03) 21(56.76) 0.133 0.715女31(46.97) 16(43.24)体脂比（kg/m2） 27.79±1.18 27.54±1.09 1.060 0.292学历 高中以下 33(50.00) 17(45.95)0.285 0.867大专、本科 23(34.85) 13(35.14)硕士及以上 10(15.15) 7(18.92)

1.2 仪器与试剂

1.2.1 主要仪器：全自动化学发光免疫分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子公司生产，型号CL-2200i，国食药监械字2013 第3401028 号)；全自动血细胞分析仪(吉林省维尔医疗器械生产，型号WD-5000，吉食药监械字2011 第2400109 号)。

1.2.2 主要试剂：人肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor-α，TNF-α)检测试剂盒，人白介素-6(interleukin-6，IL-6)检测试剂盒，人白介素-8(Interleukin-8，IL-8)检测试剂盒均购自子科生物ZIKER，包装规格96T/48T，货号ZK-H064。

1.3 方法

1.3.1 外周血指标：入选病例均未经治疗行外周血TNF-α，IL-6，IL-8 和白细胞计数(white blood count，WBC) 检测。取静脉血3ml 送检，采 用全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂行血清TNF-α，IL-6，IL-8 表达水平测定，采用全血细胞分析仪进行WBC 测定。

1.3.2 PSQI 失眠情况测评：主要包括睡眠质量测评因子、入睡时间测评因子、睡眠时间测评因子、睡眠效率测评因子、睡眠障碍测评因子、催眠药物测评因子、日间功能测评因子等7 个方面，每项分值0～3 分，得分越高失眠情况越严重。

1.4 统计学分析 采用SPSS21.0(中文版)和Graphpad Prism(英文版)软件。数据对比：TNF-α，IL-6，IL-8，WBC，PSQI 评分以均数±标准差(±s)描述，组间以t 检验分析；性别占比、学历水平等以[n(%)]描述，组间以χ2检验分析。采用Pearson秩相关法分析TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平与PSQI 评分之间的相关性，Graphpad Prism 软件绘制TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平与PSQI 评分分布散点图，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 伴失眠症组与不伴慢性失眠症组患者TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平比较 见表2。通过与不伴失眠症组比较，伴失眠症组的TNF-α，IL-6，IL-8高于不伴失眠症组，WBC 低于不伴失眠症组，经t 检验分析差异具有统计学意义(t=4.450～8.182，均P=0.000)。

表2 伴或不伴慢性失眠症病例的血清炎性因子、白细胞计数比较(±s)

表2 伴或不伴慢性失眠症病例的血清炎性因子、白细胞计数比较(±s)

项目 不伴失眠症组(n=66) 伴失眠症组(n=37) t P TNF-α(nmol/L) 22.19±4.64 26.49±4.82 4.450 0.000 IL-6(pg/ml) 13.62±3.03 16.92±3.44 5.049 0.000 IL-8(pg/ml) 17.91±3.14 21.45±3.87 5.043 0.000 WBC(×109/L) 11.76±1.46 8.41±1.28 8.182 0.000

2.2 伴失眠症组与不伴慢性失眠症组患者PSQI 评分比较 见表3。通过与不伴失眠症组比较，伴失眠症组的PSQI 高于不伴失眠症组，经t 检验分析差异具有统计学意义(t=9.098～15.631，均P=0.000)

表3 伴或不伴慢性失眠症病例的PSQI 评分比较(±s,分)

项目 不伴失眠症组(n=66) 伴失眠症组(n=37) t P睡眠质量评分 1.03±0.16 2.34±0.48 12.812 0.000入睡时间评分 0.95±0.15 2.28±0.36 13.016 0.000睡眠时间评分 1.10±0.18 2.19±0.39 11.914 0.000睡眠效率评分 1.04±0.17 2.51±0.44 12.615 0.000睡眠障碍评分 0.91±0.18 2.39±0.40 14.682 0.000催眠药物评分 1.24±0.22 1.97±0.53 10.031 0.000日间功能评分 0.90±0.20 2.41±0.43 15.631 0.000 PSQI 总评分 6.91±1.93 16.74±2.25 9.098 0.000

2.3 伴失眠症组TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平与PSQI 评分的相关性 见图1。通过对伴失眠症组TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平与PSQI 评分进行相关性分析发现，外周血TNF-α，IL-6，IL-8 水平均与PSQI 呈正相关，经Pearson 秩相关法分析r=0.874 3，0.894 0，0.933 9，P=0.014, 0.018, 0.031。外周血WBC 水平与PSQI 呈负相关，经Pearson 秩相关法分析(r= - 0.843 0，P=0.000)。

3 讨论

动脉粥样硬化性缺血性脑血管病作为缺血性脑血管病的一个重要类型，属于动脉粥样硬化发展的晚期，是成人脑神经功能损伤的最常见病因[8]。全球动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病患者年均新发病例可高达800 万以上，发病率呈上升趋势，而年均累计致死人数可达100 万以上，即使存活病例也存在一定程度的神经功能损伤[9-10]。动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病患者神经功能损伤可导致认知功能障碍、慢性失眠症等并发症，对患者生活质量带来严重影响。由于动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病并发慢性失眠症的原因比较复杂，并且作用机制尚未完全明确，相关文献报道显示，慢性失眠症患者存在白细胞的非特异性激活，并且机体处于低水平的系统性感染状态，是炎症反应的主要诱导因素，且动脉粥样硬化或脑动脉缺血伴随患者血供不足及低氧，导致神经元坏死及炎症产生，进而使神经退行性变是并发慢性失眠症的因素之一[11]。故临床治疗中除失眠症常规用药外，及早予溶栓术是国内外指南推荐的首选治疗方案。也有文献显示缺血性脑血管疾病伴失眠患者会涉及多种神经递质的表达失调、神经激素分泌异常,同时人体免疫调节物质会作用于中枢神经系统影响睡眠[12-13]。因此，动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病患者神经功能不可恢复性和手术引起严重并发症(如再灌注损伤和再灌注闭塞)等均容易进一步加重神经功能缺损[14-15]，也可导致失眠症的进一步加重。

图1 伴失眠症组病例的血清炎性因子表达水平与PSQI 评分的分布散点图

在目前脑血管性疾病医学领域，炎性因子与慢性失眠症之间的相关性研究较少。研究显示，IL-6，IL-8 高表达可促进慢性失眠症的进展[16-17]。也有研究显示，TNF-α 是动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病患者慢性失眠症病情发展中的关键细胞因子，TNF-α 可与患者神经功能损伤形成一个互相作用的网络，促进神经功能损伤，加重并发慢性失眠症的病情[18-19]。白细胞减少症是指周围白细胞计数持续下降所引起的一组症状，轻症者可表现为头晕、乏力、肢体酸软、食欲减退、精神萎靡、低热等，重症者可导致慢性失眠、认知功能障碍等症状[20-21]。本研究显示，动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病并发慢性失眠症患者的炎症反应、白细胞浸润均存在明显的异常，且炎症反应、白细胞浸润程度与动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病并发慢性失眠症患者失眠症状评分存在明显的相关性。在国外动物实验中有所提示。如THIMGAN 等[22]在缺血性脑血管疾病模型大鼠实验研究中发现，缺血性脑血管疾病模型大鼠炎症反应、白细胞浸润程度与大鼠睡眠质量密切相关，其推测炎症反应、白细胞浸润是促进缺血性脑血管疾病模型大鼠模型大鼠睡眠质量降低的可能原因。

综上所述，动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病并发慢性失眠症患者存在明显的炎症反应和白细胞浸润，且炎症反应、白细胞浸润的强度越高，并发慢性失眠症的程度越严重。炎症反应和白细胞浸润可能是动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病并发慢性失眠症的一个重要原因，这在动脉粥样硬化性缺血性脑血管疾病并发慢性失眠症的防治中具有一定参考意义。然而本研究样本量较小，故仍需后续大样本研究进一步分析。