外周血NLR与PLR对儿童完全型川崎病冠状动脉损伤的预测分析

张书婉，黄君华，吴文婧，祝撷英，杨 立，曹三成

（1.西安市儿童医院检验科，西安 710003；2.西安医学院医学技术学院，西安 710021；3.西安交通大学第一附属医院检验科，西安 710061）

川崎病（kawasaki disease, KD）是一种以血管炎症为主要特征的急性发热性疾病[1]，好发于5 岁以下婴幼儿，尤其是东亚地区儿童[2]，且发病率有逐年升高趋势[3]。由于本病可发生严重的并发症-冠状动脉损伤（coronary artery lesion, CAL），因此成为人们关注的焦点。未经及时治疗的KD 患儿CAL发生率达20%～40%，已成为儿童后天性心脏病的首要原因[4]。因此筛查CAL 高危患儿对及时调整治疗方案和预防CAL 至关重要[5]。有研究发现中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）与KD 密切相关[6]，但对二者的研究多集中于预测静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）抵抗，而其联合预测KD 冠脉损伤（KD-CAL）报道较少。KD按临床症状可分为完全型川崎病（complete Kawasaki disease, CKD）和不完全型川崎病（incomplete Kawasaki disease, IKD），二者的实验室检查多有不同[7]，其中CKD 占川崎病的大多数，因此为探讨NLR 和PLR 预测KD-CAL 的作用并建立针对本地区KD 患儿的cut-off 值，本研究回顾性分析了185 例确诊为CKD 患儿的血细胞检测结果，通过受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）分析NLR 与PLR 预测CAL 的能力。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集2018年1月1日～12月31日西安市儿童医院和西安交通大学第一附属医院收治的185 例诊断为CKD 患儿的相关临床资料，诊断标准参照美国心脏学会标准[8]：发热＞5 天，并具有以下5 项临床表现中至少4 项，同时除外其他疾病：①双侧球结膜充血；②多形性皮疹；③非化脓性颈淋巴结肿大；④口唇充血、皲裂或口腔黏膜弥漫性充血或草莓舌；⑤急性期掌跖红斑或手足硬性水肿；恢复期指趾末端膜状脱皮。所有患儿出院后均随访2～6 个月，至2019年7月全部随访结束，发生CAL（定义为KD-CAL 组）37 例，未发生CAL（定义为KD-nonCAL 组）148 例。CAL 诊断标准参照文献[7]：①冠状动脉扩张：2 ≤Z＜2.5或随访过程中Z 值下降≥1；②小型冠状动脉瘤：2.5 ≤Z＜5；③中型冠状动脉瘤：Z ＜10 且内径绝对值＜8 mm；④巨型冠状动脉瘤：Z ≥10 或内径绝对值≥8 mm。另纳入同时期93 例上呼吸道病毒感染儿童为发热对照组，60 例健康体检儿童为健康对照组。排除标准为：①发热小于5 天或超过10 天者；②并发有其他系统急慢性疾病者；③临床资料不全者。

1.2 仪器与试剂 EDTA-K2抗凝管（美国BD公司）；血液常规分析仪（日本Sysmex 公司，XS500）行血细胞检测；心脏彩超（德国飞利，iE Elite）。

1.3 方法 本研究采集了以下临床信息：一般信息：性别、年龄、发热时间；实验室检测结果：白细胞计数（流式细胞计数法）、中性粒细胞计数（流式细胞计数法）、淋巴细胞计数（流式细胞计数法），血小板计数（鞘流DC 检测法）；初诊及复查时心脏超声检测结果。

1.4 统计学分析 正态性检验应用Kolmogorov-Smirov(K-S)检验；方差齐性检验采用Levene 检验。数据符合正态和方差齐，样本特征用均数±标准差（±s）表示。CKD 组、发热对照组与健康对照组性别分布的比较选择χ2检验，其他变量的组间比较采用方差分析，组间两两比较采用Bonferroni 检验；分别应用χ2检验和t 检验比较KD-CAL 组和KD-nonCAL 组的性别比例和计量变量之间的统计学差异。上述所有分析及ROC 曲线的绘制均应用SPSS 22.0 统计软件完成，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组别血细胞参数比较 见表1。CKD 组、发热对照组、健康对照组间性别比例和平均月龄差异均无统计学意义（χ2=0.670，P=0.190）。三组间淋巴细胞计数和血小板计数差异无统计学意义；而白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR 和PLR 差异有统计学意义，CKD 组均高于发热对照组和健康对照组（P＜0.05）。

表1 CKD 组与对照组间基本情况和血细胞分析指标(±s）

表1 CKD 组与对照组间基本情况和血细胞分析指标(±s）

注：a 表示与发热对照组比较，P＜0.05；b 表示与健康对照组比较，P＜0.05。

指标 CKD(n = 185) 发热对照组(n = 93) 健康对照组(n =60) F/χ2 P年龄（月） 35±18 34±17 36±18 0.670 0.190性别[男（%）]115(62.2) 56 (60.2) 31(51.7) 146.959 0.744白细胞计数 （×109/L） 14.82±7.51 a b 10.52±4.32 b 7.32±1.93 12.320 ＜0.001中性粒细胞计数（×109/L） 10.93±6.74 a b 5.42±3.21 b 2.47±1.22 17.307 ＜0.001淋巴细胞计数（×109/L） 3.29±1.65 4.10±2.65 4.21±1.53 2.038 0.113血小板（×109/L） 377.21±167.56 325.33±141.47 323.72±111.39 1.213 0.309 NLR 4.68±3.10 a b 2.48±2.41 b 0.71±0.32 6.139 0.001 PLR 145.54±92.47 a b 97.43±49.28 b 82.58±35.28 4.037 0.010

2.2 KD-CAL 与KD-nonCAL 血细胞参数比较 见 表2。两组间性别比例和平均月龄差异均无统计学意义。除淋巴细胞计数在两组间无统计学差异外，其他血细胞检测指标及NLR 和PLRKD-CAL 组高于KD -nonCAL组，差异有统计学意义（P≤0.001）。

表2 KD-CAL 组与KD-nonCAL 组间基本情况和血细胞分析指标(±s)

表2 KD-CAL 组与KD-nonCAL 组间基本情况和血细胞分析指标(±s)

指标 KD-CALs(n = 37) KD -nonCALs (n = 148) t/χ2 P年龄（月） 28.55±16.43 36.87±19.79 1.450 0.156性别[男(%)]25(67.6) 90(60.8) 32.760 0.478白细胞计数 （×109/L） 20.85±8.43 13.12±5.19 66.766 ＜0.001中性粒细胞计数（×109/L) 16.72±7.53 9.47±5.45 34.407 ＜0.001淋巴细胞计数（×109/L) 3.35±1.88 3.18±1.39 0.108 0.924血小板（×109/L) 336.54±131.54 293.82±187.12 208.714 ＜0.001 NLR 6.64±4.61 3.85±1.61 3.69 0.001 PLR 195.09±99.68 124.71±81.19 4.13 ＜0.001

2.3 NLR 及PLR 预测川崎病冠脉损伤的ROC 曲线 KD-CAL 患 儿NLR 和PLR 高 于KD-nonCAL组，通过构建ROC 曲线对后期是否会发生CAL 进行预测。应用SPSS 软件绘制ROC 曲线后发现，NLR 曲线下面积（AUC）为0.811，NLR 在4.13时尤登指数最大（为0.599），此时NLR 预测CAL的灵敏度为83.8%，特异度为76.1%。PLR 的AUC为0.773，PLR 在126.82 时尤登指数最大（为0.481），此时PLR 预测CAL 的灵敏度为81.1%，特异度为67.0%。二者联合后AUC 为0.874，预测CAL 的灵敏度和特异度分别为86.5%和80.7%。

图1 NLR 和PLR 及二者联合预测KD-CAL 的ROC 曲线

3 讨论

CAL 是川崎病最严重的并发症之一，预防CAL 的发生一直是KD 研究中的重要领域。在临床实践中，发热十天内及时应用IVIG 可极大地降低CAL 的发生率[9]，然而部分患儿对IVIG 治疗抵抗，这部分儿童发生CAL 的概率较治疗敏感者更高[10]，因此目前国内外多是通过建立IVIG 治疗抵抗预测体系来间接预测CAL。但IVIG 抵抗仅仅是众多预测CAL 的危险因素之一[11]，通过预测IVIG抵抗来筛查CAL 高危患儿会存在偏差。另外，由于遗传背景等因素的不同导致同一指标或预测模型在不同人群中的效果有很大不同[12]，所以不同地区需建立适合本地区的预测KD-CAL 的cut-off 值或体系。作为炎性指标，NLR 和PLR 被用于自身免疫病、炎症性疾病、心血管疾病等的诊断和预后判断中并取得良好效果[13-15]。对于川崎病，目前国内外研究主要集中在NLR和PLR预测IVIG抵抗方面，而与CAL 的关系研究甚少。本研究纳入来自两所大型三级甲等医院的CKD 患儿为研究对象，通过ROC 曲线分析探索NLR 和PLR 在预测KD-CAL中的价值，有助于进一步认识这两种指标在川崎病中的作用。

NLR 和PLR 升高表明机体处于炎症状态[16]，本研究发现治疗前CKD 组NLR 和PLR 高于发热对照组和健康对照组，且发生CAL 组高于未发生CAL 组，说明KD 急性期处于严重的炎症过程，炎症越严重越容易发生CAL。袁迎第等[17]应用单一指标NLR 预测KD 冠状动脉扩张，发现NLR 最佳预测截点为4.51，曲线下面积为0.82，敏感度和特异度分别为78%和80%；本研究发现以4.13 为cut-off 值，NLR 预测冠脉损伤敏感度（83.8%）高于该研究而特异度（76.1%）略低，然而联合PLR后特异度可提高到80.7%，与该研究接近；并且联合后的敏感度（86.5%）和AUC（0.874）均高于该研究，说明二者联合应用预测CAL 优于单一指标。

在预测川崎病IVIG 抵抗方面，NLR 和PLR 在不同的研究中也表现为不同的预测效能。陈利涛[18]研究认为治疗前NLR 和PLR 预测川崎病患儿 IVIG抵抗的最佳临界值分别为5.46 和147.87，AUC 为0.87 和0.84；而一项来自日本的回顾性研究[6]发现NLR ≥3.83 和PLR ≥150 时对IVIG 抵抗 的 预测效果最佳，二者联合后预测IVIG 抵抗的敏感度和特异度分别是0.72 和0.67，可见研究人群的差异可导致NLR 和PLR 的预测截断值相差较大。另外，值得注意的是，袁迎第研究组一项关于NLR 和PLR 预测川崎病 IVIG 抵抗的研究发现，NLR 最佳截断值为4.36，其预测敏感度和特异度分别为85%和63%，曲线下面积为0.78[19]，这与上述的该研究组关于NLR 在预测KD 冠状动脉损伤时的效能不同[17]，可见同一指标在预测冠脉损伤和IVIG 抵抗时具有不同的cut-off 值。综合以上结果可见不同研究的cut-off 值存在差别，这可能与纳入人群的人口学分布（如年龄）有关，如CHEN 等[20]将NLR 应用于预测1 岁以下川崎病婴幼儿IVIG 抵抗时发现NLR ≥2.51 时预测效果最佳，该值与上述研究结果差异较大，说明年龄可能是影响cut-off 值的因素之一，也提示我们应用该指标预测CAL 时需根据年龄分层建立cut-off 值可能更为合理。这种差别也可能与人种和地区、检测方法、样本量、样本纳入时间有关系，还有可能是NLR 和PLR 在预测IVIG抵抗和预测CAL 时客观上存在不同的截断值。

川崎病分为CKD 和IKD，两种型别的临床特点不同[7]，CKD 的临床表现较IKD 更为严重且发生CAL 和IVIG 抵抗的概率更高[21]。本研究以症状更为典型、更易确诊的CKD 患儿为研究对象，排除了临床不易诊断且可能与其他疾病混淆的IKD，可以更好地便于我们认识NLR 和PLR 这两个指标在预测KD-CAL 中的作用。

考虑到NLR 和PLR 在预测冠脉损伤时独具优势（如检测成本低，简单快速等）并结合本实验结果，我们认为这两项指标非常适合预测川崎病冠脉损伤，但不同地区需建立适合本地区的cut-off 值。另外，无论是预测IVIG 抵抗还是预测CAL，单一指标和二指标联合时均有较好的灵敏度，但特异度不高，提示NLR 和PLR 的筛检能力高于确诊能力，当患儿检查结果高于截断值时临床医师应给予更多的关注以便于及时调整治疗方案。

综上所述，CKD 患儿NLR 和PLR 升高且发生CAL 者升高更明显；NLR＞4.13，PLR＞126.82 时对CAL 的发生具有较好的预测作用；二者联合预测CAL 的灵敏度和特异度分别为86.5%和80.7%。