一种芳香腈衍生物的技术研究

蒙健(江苏维尤纳特精细化工有限公司，江苏 新沂 221400)

0 引言

现代化有机物合成中，合成氰基化合物主要方法是氰基单元同过渡金属催化的芳香型卤代物交叉偶合及芳香烃利用C-H键活化氧化偶联各氰基单元。但是，在大部分偶联反应过程中，所用金属试剂应对氧和水敏感。所以，进行廉价、稳定催化体系的开发，并在交叉偶联的反应中进行应用极具挑战性。相比之下，脱羧的偶联反应中，底物为羧酸盐或者羧酸，CO2为其副产物。脱羧反应中，金属交换无需任何强碱，所以应用范围较广，多数官能团均可适用。经过不断深入研究，有机物合成的重要手段就是脱羧偶联，腈化合物合成中，利用一锅法和氰化脱羧串联等合成方法，将会取得更好的效果。

1 过渡金属催化物化反应机理

1.1 氰化反应

(1)M-CN偶合反应。有机氰化物合成常用方法是Aryl-X铜、镍、钯等过渡金属催化芳香型卤化物氰基化，有机合成过程中，KCN、CuCN、NaCN等，氰基单元比较常用，芳环电子效应与其反应的活性关系密切，当供电子基团(如甲氧基)与芳环相连时，芳环电子云的密度在供电子的效应下增加，不容易使卤素剥离，降低反应的效率。反之，当吸电子基团(如硝基)与芳环相连时，芳环电子云的密度受拉电子的效应下降低，温和条件下，卤素X容易剥离。同时，芳环间键能和卤素X也对反应造成影响，其保持I≈OTf＞Br＞Cl的反应活性。鉴于Aryl-X间容易插入钯，过渡态的Aryl-X形成，再者，鉴于钯对于湿度和空气的敏感度不高，通常被用作Aryl-X活化催化剂得到应用。由于镍催化剂的价格较低，且配位中心具有较高的活性，也比较常用。此外，适当配体和铜生成的配合物活性较高，一定情况下，可对芳香型卤化物氰基化进行催化。过渡金属催化氰基化反应如图1所示：

图1 过渡金属催化氰基化反应

(2)C-CN断裂反应。芳香型腈化合物合成常用方法是过渡金属催化氰化物作为氰源同芳香型化合物氰化。由于C-CN键盘发生断裂后有CN单元生成，继而进行芳香型化合物的氰化，近年来在有机合成中得到引用。Sp’C-CN键断裂反应通常是炔基氰化合物，反应中此类化合物会有大量副产物生成，因此反应效率较低，反应条件复杂，选择性低。Sp2C-CN断裂氰化反应如图2所示：

图2 Sp2C-CN断裂氰化反应

(3)其他氰源反应。三甲基氰硅烷作为氰化试剂常被应用，氧化剂和催化剂为三氟醋酸碘苯，室温下对二氯甲烷进行搅拌，促使吲哚衍生物氰化，由于三价碘活性较高，可将吲哚杂环C-H键活化，继而完成氰基化，但是此反应的目标生成物的产率和环境的选择性不高，该项技术的应用很大程度上受到了限制。TMSCN氰源+吲哚衍生物的氰化反应如图3所示：

图3 TMSCN氰源+吲哚衍生物氰化反应

1.2 脱羧反应

(1)C-C偶联反应。化工原料中，羧酸的价格比较低廉，新的C-N或C-C键可通过C-H键直接反应或者卤代化合物和脱羧反应直接构建而成，该种合成方法绿色环保，所以社会上对于脱羧偶联反应关注程度较高。C-C键偶联反应的原子具有较高的经济性和合成率受到社会的关注，目前已经是有机合成C-C键重要工具，选择性和合成效率较高，其结构型式为特殊的精细骨架。通常而言，仅惰性较强的烷烃应当活化，而实际上，含有C-H键化合物，用过渡金属催化取代碱性反应效率更高。C-H键使用过程中，涉及到的金属反应应当根据化学计量。在中性、温和的条件下，利用催化剂发生偶联反应，常规情况下，对碱或无选择性的官能团来说，该种方法比较重要。

(2)C-N偶联反应。大部分脱羧反应在生成C-C键反应中得到应用，仅有少数应用在合成C-X键中。新型催化剂应用越来越广泛，脱羧的反应条件也逐渐温和，反应的选择性和产率也逐渐增高，反应底物普适性不断扩大。未来发展中，以脱羧为基础的C-N键的构建反应逐步完善，在脱羧反应中C-N键的构建反应也越来越多。

2 吲哚腈衍生物合成反应技术分析

芳香型氰化合物中，吲哚腈衍生物在染料、农药以及药物合成等领域作用重大，特别是药物合成中，3-氰吲哚衍生物是其核心结构，通常用在抗癌药物、雌激素受配体、乙酰辅酶、黄嘌呤氧化酶、丙型肝炎等抑制剂合成中得到应用。目前C-H键的官能团与CN单元偶联的方法最为经济，然而此过程所使用的MCN试验剂具有毒性，而C-CN键生成的CN单元增加了C-H键氰基化的优势，无需经过芳香型卤代物，所使用的腈源无毒，该合成方法绿色环保，非常具有开发价值。

2.1 氰化技术分析

(1)优化实验。试验所用的安全腈源为乙腈，进行N-甲吲哚氰化。采取醋酸铜/醋酸钯催化系统，在酸的作用下进行反应，对“CN”单元是从乙腈中提炼而来给予证明，并对反应条件进行优化。由数据分析可知，苯甲酸同乙酸和苯乙酸相比效果较好。由此说明同脂肪链乙酸相比，芳香环羧酸的效果更好些，主要原因是芳香环羧酸配位效果较好，苯乙酸和苯甲酸二者的效果差异较小，因此添加剂可选择廉价的苯甲酸。通过实验证明“CN”的唯一来源是乙腈，可以利用C-CN键的断裂，直接氰化吲哚衍生物。

(2)优化反应时间。以实验优化为基础，进行空白实验设计，对反应受酸、钯和铜的影响进行研究。在无铜或者钯参与的情况下，无法进行反应，并且铜用量逐渐减少，目标产物生产率也随之降低，无酸催化的情况下，可以进行反应，但产率有所下降。由实验可知，在Air或者N2下，反应均无法进行。有文献指出，在空气氛围内，乙价铜可将乙腈剪断，有-CN生成，-CN通过二价铜加至目标底物之上。经过系列探索研究，在实际反应中，出现的反应现象不同于该文献报道。通过时间梯度探索反应，反应的产率不高，但是在经过24h反应后，原料几乎被完全转化或者遭到破坏，以此为基础寻找可能存在于反应当中的中间体，找到反应速率的规律。当经过9h反应后，反应速率缓慢，而原材料的减少速度依旧很快，导致该后果的原因可能是反应过程中，在目标产物生成时，有一定竞争反应存在。

(3)优化铜源。实验表明，同其他铜盐相比，醋酸铜和氧化亚铜催化效果比较优越，由于亚铜保存难度较大，因此后期实验探索中的基本铜源可选择醋酸铜。

(4)优化酸源。简单筛选无机酸，由于苯酸具有良好的催化效果，因此可作为反映酸源。

(5)优化酸强度。酸性环境下，由于N-甲吲哚易酸解，因此应对反应产率受体系酸量的影响进行分析，同时体系中存在DMF，体系的酸强度降低，所以在对酸量进行研究的过程中，应当将DMF的影响排除，单一溶剂为乙腈。同时，高温情况下底物消耗会加剧，因此降低反应温度至110℃，延长反应时间至48h，由实验可知，降低体系酸性，可有效提升产物产率。

(6)优化溶剂体系。某些反应中，混合溶剂具有促进作用，因此可对反应受混合溶剂的影响进行分析。由研究数据表明，当DMF/CH3C比例为1：3的情况下，对反应起到很好的促进效果。通过对DMF和乙腈比例的调配，对提高产率同反应中DMF生成氰单元达到氰基化的目的进行论证，最终发现DMF具有促进反应的作用，然而由试验发现，这种促进作用产生的原因并非是DMF生成的氰单元直接造成的。

(7)优化氰化反应。氰基单元主要作用是将C-CN键剪断，用模板底物用N-苄基吲哚，针对该过程中，甲基C-N键是不是遭到破坏进行研究，首先对反应受温度的影响进行考察，发现在温度为150℃时，目标产物产率高于130℃时的产率，差别不大，并且150℃情况下，原料被完全破坏或者转化，由此可见，最有反应温度为130℃。选择钯源为具有较好催化效果的氯化钯和醋酸钯，当DMF/CH3CN为1/3时，目标产物可取得相对较优的产率。反应中，钯用量控制在5%时反应效果较好，使用催化效果较好的硫酸银可提高至65%的产率。

3 吲哚sp2C-H氰基化反应合成以及底物拓展

3.1 氰基化反应及合成

利用乌尔曼反应进行相应底物的制备和吲哚N上面的氢偶联卤代烃合成吲哚化合物，称12mmol 0.67g的氢氧化钾和10mmol 1.17g的吲哚放入两口圆底的烧瓶/100mL的Schlenk管中，N2环境下加入溶剂DMF20mL，室温条件下，进行0.5-1h的搅拌，等到氢氧化钾完全溶解以后，利用N2进行保护，将12mmol 1.4mL的溴化苄缓慢加入，完成反应后再将去离子水30mL加入并进行搅拌，0.5h后CH2Cl2萃取，并进行有机相合并，然后用去离子水对DMF进行洗涤，干燥后重结晶，最终得到1.83g的目标产物，达到88%产率。按照该方法可合成制备其他的氮取代底物，如果不能进行重结晶，可用EA/PE为1/10的柱层析进行过柱分离。

3.2 反应底物的扩展

基于最优反应条件，对广泛性和普遍性的催化体系进行验证，通过不同吲哚衍生物的更换，实现底物扩展，同时也对反应效果受各取代基的影响进行考察，标准环境下拓展底物。由实验数据可知所取得的产率不够满意，空间效应和电子效应影响不大。通常情况下，可获取3-位取代氰化合物，然而嘧啶基或吡啶基等氮导向基为氮保护基团时，可获得C2-氰化产物。

4 结语

4.1 结论

氧气环境下，研发一例sp2C-H吲哚衍生物活化及过渡金属催化sp3C-CN键断裂利用氧化脱氢进行偶联，最终实现氰化反应。金属氰化物具有较高的毒性，反应腈源为乙腈，同毒性较高的金属氰化物相比，乙腈绿色、低毒，氧化剂为氧气，吲哚3-位和2-位选择性高的氰化反应得以实现，当嘧啶基或者吡啶基等导向基为氮取代保护基时，可诱导制备2-位取代氰化合物，否则，不含该类导向基的时候，可选择性地制备3-位取代氰化合物，可取得24%～65%的反应产率。

4.2 未来展望

金属催化通过分子氧为氧化剂C-C键的断裂反应的研究尚处于初始阶段，针对催化机理的探究比较浅显，基于此，可从以下几个方向进行深入研究：进行各种酶催化氨酸类配体进行设计，对应用C-C键断裂的范围给予扩展，并将其逐渐实现其可设计性和可控制性；借助廉价氧气/金属催化体系氧化C-H键实施氧化，可使C-H 的应用范围得到拓展，对高效偶联反应的开发进行尝试。