MRI联合肿瘤标志物对卵巢黏液性肿瘤术前诊断的临床价值

魏莉娜，王辉

（重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆）

0 引言

卵巢黏液性肿瘤（mucinous ovarian tumors，MOT）是较为常见的上皮性肿瘤，约占所有卵巢肿瘤的20%，发病率仅次于卵巢浆液性肿瘤[1]。其起源目前尚不清楚[2-3]，未生育、月经初潮早、绝经晚、BRCA1或BRCA2突变，这些都不是卵巢黏液性肿瘤的危险因素，与卵巢黏液性肿瘤相关的危险因素是吸烟[4-5]。根据2014 WHO女性生殖器官肿瘤的分类标准：卵巢黏液性肿瘤可分为黏液性囊腺瘤（mucinous cystadenoma,MCA）/腺纤维瘤（mucinous adenofibroma,MA）、交界性黏液性肿瘤/非典型增殖性黏液性肿瘤（mucinous borderline tumour/atypical proliferative mucinoustumour,MBT/APMT）、黏液性囊腺癌（mucinous carcinoma,MC），MC又分为膨胀型及浸润型。其中MCA约占所有MOT的80%，而MA则少见；在北美和欧洲，MBT/APMT在交界性/非典型增殖性肿瘤中位居第二，占30-50%，但在亚洲却是其最常见类型，占70%。MC占所有原发性卵巢癌的3-4%[6]。大多数黏液性肿瘤是单侧的，一项大型回顾性研究和SEER数据库分析均显示79%的黏液性肿瘤是单侧的[7-8]。其主要临床表现为腹痛、盆腹腔包块[6]。

手术治疗是卵巢黏液性肿瘤的主要治疗方式，但其具体的手术范围应根据患者年龄、肿瘤良恶性及有无生育要求等决定，必要时需补充术后治疗。而术前基本准确的诊断可以帮助医生为患者制定更为有效的治疗策略，一方面有助于选择对患者最适宜的手术方法，以降低围手术期肿瘤破裂的风险，因为发生破裂会改变肿瘤的FIGO分期，并影响组织学证实的黏液性卵巢癌的手术和医疗处理[4]。另一方面可为患者提供更好的术前咨询，有助于选择恰当的手术范围，尽量避免不完全分期手术，此外，对于年轻患者可以最大程度的保留生育能力。

近年来，随着影像学检查技术及血清肿瘤标志物检测的发展，临床医生应结合病史采集、专科查体及辅助检查，尽可能的做到对MOT充分的术前评估及尽可能准确的术前诊断，以减少术后并发症的发生，最大程度地改善患者的结局。本文主要就影像学中核磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、血清学肿瘤标志物、术中冰冻联合用于MOT诊断的研究进展作一综述。

1 MRI

妇科临床常用的术前影像学检查方法主要包括超声、CT（Computed Tomography，电子计算机断层扫描）及MRI。临床上卵巢肿瘤的初步检查首选超声，其用于卵巢肿瘤检查的优点是快捷方便、经济实惠，但因为检查过程中超声波强度的衰减、肠道气体的干扰以及伪像的存在，均可能对检查结果造成一定的影响，所以这一影像学检查方法也存在误诊、难以摄取全部图像等情况，具有一定的局限性[9]。另外，超声医生的检查操作手法及经验也会对其结果造成影响。CT检查可以预测疾病的分期，能清楚地显示肿瘤的位置、大小及与邻近器官、组织的关系，检测有无肿大淋巴结，有无腹腔积液等，还被应用于肿瘤手术定位、定性以及分期；但因CT存在辐射，不宜多次重复检查[10]。MRI检查为多序列成像，软组织分辨力高，能够分辨内部结构如出血、液体和脂肪等成分，在显示女性盆腔解剖及疾病定位、定性方面显示较超声和CT更有优势[11]。而且MRI能准确地鉴别附件肿块的来源，除了可以避免不必要的手术之外，还能对超声无法确定性质的附件肿块的术前计划制定做出重要贡献[12]。一篇关于对比超声、CT、MRI三种影像学检查方法的诊断效能的Meta分析得出的结论为：在鉴别卵巢肿瘤良恶性的影像诊断方法中，MRI比超声、CT具有更高的诊断效能[13]。目前MRI用于鉴别MOT良恶性时，主要从肿瘤分房数目、囊内信号、囊壁或局部分隔厚度、壁结节或乳头状突起几个方面进行鉴别[14]。

1.1 分房数目

在肿瘤分房数目方面，MOT中分房数目越多，恶性肿瘤发生的可能性越大[15]。Moro F等研究显示2-10个分房是典型囊腺瘤的特征，而＞10个分房和蜂窝子房提示为交界性[16]。在Zhao S H等人的研究中发现，与MCA相比，MBT分房数目更多，并且认为蜂窝状子房是MBT的一个特征[15]。而MC的典型表现是多房实性囊肿[17]。

1.2 囊内信号

在MRI图像上，T1WI主要显示盆腔正常的解剖结构及其周围的毗邻关系，T2WI主要显示盆腔病灶情况，压脂序列时脂肪组织信号均有降低，借此可鉴别出血与脂肪组织。[18]MCA在T1WI上以低信号为主,在T2WI上高信号为主，若伴有瘤内出血,则T1WI及T2WI上均显示为高信号[15,18-21]。MBT与MCA则相反，在T1WI大多呈现高信号，在T2WI大多呈现低信号[15,22-23]。MC大多呈现混杂信号[18]。

1.3 囊壁或局部分隔厚度

MCA囊壁以及分隔厚度较一致，一般厚度≤3mm[20]。研究表明囊壁或分隔不规则增厚为MBT的典型表现[24]。Kato H指出MBT或MC的影像学表现包括囊壁或分隔不规则增厚[25]。有学者研究指出囊壁厚度或分隔大于3mm有助于恶性肿瘤的诊断[26-29]。Zhao S H等人进一步研究发现：囊壁或局部分隔不规则增厚（≥5 mm）在MBT中较MCA中更常见，诊断MBT的敏感性和特异性分别为45.8%和96.2%[15]。潘龙等人在病理对照研究中发现囊壁或分隔不规则增厚（≥5mm）的MRI征象对MBT的特异度也较高，为95.24%[23]。

1.4 壁结节或乳头状突起

壁结节在卵巢囊腺肿瘤良恶性的鉴别诊断中有意义，结节单发、体积较小、边缘光整、密度或信号均匀提示良性，而结节多发、体积较大、形态不规则、密度或信号不均提示恶性[30]。贡琪等人分析得出的结论为：MCA的壁结节均直径＜16mm，且边界相对规则，而MBT的壁结节则＞8mm，边界缺乏规则性，甚至会出现菜花样现象，这可能与不同病理特征结节的生长速度相关[31]。乳头状突起是MBT或MC的影像学表现[25]。研究发现壁结节或乳头状突起（≥5mm）在MBT中较MCA中更常见，其诊断MBT的敏感性和特异性分别为62.5%和96.2%[15]。

2 血清学肿瘤标志物

2.1 CA19-9

CA19-9是一种抗人结肠癌单克隆抗体所识别的抗原，被广泛应用于消化系统肿瘤的诊断[32]。它是一种在糖蛋白和糖脂中发现的，唾液酸化的Lewis a抗原，有学者发现它与黏液蛋白相关，在上皮性卵巢肿瘤尤其是MOT中经常升高[33-37]，可作为MOT的标志物[4,38]。Cho和Kyun在一项CA19-9作为预测原发性MOT恶性程度指标的配对病例对照研究中得出的结论为：CA19-9在MBT和MC中的升高程度远远高于MCA，可作为MOT预测恶性肿瘤的有用指标，尤其是在血清CA125水平不升高的情况下[33]。Santotoribio等研究显示术前CA19-9水平对预测卵巢黏液性肿瘤良恶性有较高的诊断价值，联合使用CA125可提高MOT诊断的敏感性[39]。除了发现CA19-9在MC中显著升高之外，有学者同时发现在冰冻切片初步诊断为MBT的包块中，CA19-9是检测出恶性病例最敏感的肿瘤标志物[40]。Steinberg指出，显著高水平的CA19-9（大于1000 U/mL）很大程度与恶性肿瘤有关[41]。

2.2 CA125

1981年，BAST等人用卵巢上皮癌细胞株OV-CA433免疫小鼠脾细胞杂交后获得了探测卵巢上皮癌的单克隆抗原OC125[42]。CA125是一种检测卵巢癌抗原OC125的单克隆抗体，在附件肿块的评估中应用最为广泛，可单独使用，也可与其他检测方法结合使用[43]。作为胚胎期上皮细胞的分泌物，它本质上是一种高分子跨膜糖蛋白，在正常情况下不分泌或分泌极少，又称黏蛋白16或MUC16[44]。当卵巢发生恶性病变或恶性病变复发时，即使尚未出现临床症状，CA125数值也会升高,因而是极敏感的诊断卵巢上皮癌的指标。凌玲等人研究结果显示卵巢恶性肿瘤组血清CA125水平明显高于卵巢良性肿瘤组和健康对照组，在卵巢恶性肿瘤诊断中的灵敏度、特异度、一致率及阳性预测值分别为89.86%、91.75%、91.16%、83.22%[32]。Cho和 Kyun在一项配对病例对照研究中得出结论是：CA125在大多数原发性MOT中并不升高[33]。Sagi-Dain 等人的分析结果显示，与非MOT相比，MOT表现出较低的CA125水平[43]。有学者认为CA125是浆液性上皮性卵巢癌患者常用的肿瘤标志物[4,45]，对MOT缺乏敏感性[45]。反之，也有学者研究得出结论为CA125与CA19-9在MOT诊断中的敏感性（50 %）相似，CA 19-9（97.6%）的特异性略高于 CA 125（95.1%）[39]。Santotoribio等研究了94例MCA、MBT或MC患者的术前血清学肿瘤标志物水平，发现CA19-9和CA-125的升高对预测恶性肿瘤最有帮助[39]。

2.3 HE4

HE4是一种糖蛋白，属于乳清酸性四-二硫核心蛋白家族，它的另一个名称是WFDC2。WAP蛋白的主要编码基因主要位于染色体20q12 13.1上[46]。在良性疾病、非妇科疾病和妇科疾病中，以及在卵巢癌与其他恶性非卵巢疾病的鉴别诊断中，它显示出比CA 125更好的特异性。肾功能衰竭是HE4假阳性结果的最重要来源。血清HE4水平异常主要见于卵巢癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌。HE4提高了CA125作为卵巢癌肿瘤标记物的实用性，同时使用这两种标记物增加了卵巢癌肿瘤标记物的敏感性[47]。然而，HE4在MOT中浓度最低，卵巢良性或恶性黏液性肿瘤的HE4血清浓度之间差异没有统计学意义[48-50]。Kristjansdottir等人研究结果显示无法通过联合使用CA125与HE4来鉴别良性卵巢黏液性肿瘤与恶性卵巢黏液性肿瘤[50]。

2.4 CEA

CEA是已知最早的肿瘤抗原之一。最初于1965年由Freedman和Gold提出[51]，是已知的胃肠道肿瘤的肿瘤标志物[52]，在MOT中也有升高[5,43,53-54]。但研究显示CEA在鉴别MOT的良恶性方面没有作用[39,43]。

3 术中冰冻

对于MOT，准确的术中冰冻报告是必要的，用以指导实施恰当的手术，尤其是对于希望保留生育能力的患者[55]。Pongsuvareeyakul等研究显示冰冻切片诊断MBT的敏感性为67.2%，诊断原发性MC的敏感性低，为55.6%[56]。Jeong-Yeol等对1032个病例进行了分析，结果显示：MCA冷冻切片诊断的敏感性和特异性分别为99.1%和82.2%，MBT的敏感性和特异性分别为74.6%和96.7%，侵袭性MC的敏感性和特异性分别为72.5%（95% CI=62.9% 80.3%）和98.8%。MOT冷冻切片的诊断不足几率为8.2%，过度诊断几率为1.6%[57]。Zhen Huan等进行了一项回顾性研究，并根据已有的文献进行了荟萃分析，共纳入1577例患者检验术中冰冻诊断MBT的准确性，得出的结论是：MBT的术中冰冻分析具有较低的准确性、敏感性和阳性预测值，且诊断不足和诊断过度的现象频繁发生。（总体准确率为69.2%），灵敏度为82.5%，阳性预测值为81.1%。诊断不足20.2%，过度诊断10.5%[58]。MOT术中冰冻准确性低于其它所有卵巢肿瘤[56]。基于上述情况，病理科医师在出具MOT术中冰冻报告时，会倾向于使用不确定性术语，比如：可能/不除外等，确诊待石蜡，这样的报告往往会导致手术医生在术中难以做出准确决策，由此带来的后果便是由于诊断不足所导致的不完全分期手术，或过度诊断所致的超范围手术导致年轻患者生育能力下降。

4 手术治疗

对于MCA，年轻患者行患侧卵巢肿瘤剥除术或患侧卵巢切除术，从而保留正常卵巢的功能,绝经后期患者可行全子宫加双侧附件切除术[59]。MBT患者，遵循交界性肿瘤的处理原则，2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南的意见为：有生育要求的患者可在全面分期手术时仅行单侧附件切除术（保留子宫和健侧卵巢），部分患者可切除双附件保留子宫[60]。绝经后患者及无生育要求者，行全面分期手术或标准卵巢癌肿瘤细胞减灭术[60,61]。MC患者，初始治疗包括全面的手术分期加术后治疗或观察。I期患者未完成生育者可以考虑接受保留生育功能的手术，IA和IB期术后可以观察和随访，IC期术后可以选择观察或化疗，II-IV期患者需术后补充化疗[60]。MOT的分期包括对腹膜腔的彻底评估，包括任何可疑区域的取样、盆腔冲洗、腹膜活检和结肠下网膜切除术[5]。

在手术范围这一问题上，是否常规切除阑尾及淋巴结目前存在争议。关于是否切除阑尾：有学者认为所有的MOT均应在术中对阑尾进行评估[55]，2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南指出卵巢黏液性肿瘤患者术中必须切除阑尾[60]，Hauptmann Steffen 在对2014WHO对卵巢交界性肿瘤概念和诊断标准发展的综述中指出：即使术中无明确的MBT或MC证据，大多数治疗指南仍建议常规行阑尾切除术[62]。与之相反，Feigenberg Tomer等通过回顾性研究得出的结论是：在明显的早期MBT和MC的病例中，在没有严重异常的阑尾或转移性疾病的证据的情况下，手术中切除阑尾是没有必要的[63]。Aoshuang Cheng等经过回顾性研究和荟萃分析得出的结论认为对于在MBT和MC中阑尾正常的患者，没有足够的证据支持常规阑尾切除术[64]。关于是否切除淋巴结：希腊一家三级转诊中心通过分析九年的数据得出的结论是MOT分期手术不需要常规切除淋巴结，但是应该切除所有可疑的肿大淋巴结[65]。2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南意见为：对于病理证实的卵巢交界性上皮性肿瘤，可以考虑在个体基础上进行淋巴结的评估[66]。Sebastien Gouy等研究得出的结论为：在膨胀型MC患者中可以省略淋巴结切除术，但对于浸润性MC患者，无论是在初次手术还是再次手术中，都需要切除淋巴结。他们证明了淋巴结切除术的诊断价值，但并没有证明其治疗价值。淋巴结切除术本身对I期卵巢癌的治疗作用，目前仍存在争议[67]。对于接受过不完全分期手术者，后续治疗需结合患者的生育要求：无生育要求且无浸润性种植（或无法确定有无浸润性种植）的患者，可行全面分期手术或观察；对于既往手术发现浸润性种植者，可行全面分期手术，也可进行观察（2B类）或参照低级别浆液性上皮性卵巢癌进行治疗（2B类）。如果患者有生育要求，且既往手术未发现浸润性种植（或无法确定有无浸润性种植），可观察或行保留生育功能的分期手术；如果既往手术已发现浸润性种植，可选择：（1）行保留生育功能的全面分期手术（2B类）；（2）观察（2B类）；（3）按照低级别浆液性上皮性卵巢癌进行治疗（2B类）。患者完成生育后应考虑行全面分期手术（2B类）[60]。

5 结语

基于MOT术中冰冻切片准确率较低这一现状，提高其术前诊断准确率十分必要，因此，选择恰当且有效的术前评估方法非常重要。肿瘤标志物因在患者肿瘤组织或体液中有特异性高表达或高浓度的特点，可作为理想的卵巢癌的早期筛查工具，但单独测定肿瘤标志物特异性较差，并且无定位功能，而影像学检查恰好弥补了这一不足，不仅能较准确地判断肿瘤的良、恶性，而且能确定肿瘤的部位以及有无邻近器官转移，为判断肿瘤患者的疾病进展情况提供重要依据。因此，希望能够将二者结合起来，在术前对MRI检查结果及血清学肿瘤标志物检测结果进行联合分析，提高MOT的术前诊断准确率，为患者提供更好的术前咨询。同时再结合术中冰冻结果进行综合分析，提高诊断率，更好地为手术医生提供参考意见，做出最恰当的手术决策，最大程度地改善患者的结局。