D-二聚体在结直肠癌中的运用现状

邱梅英，黄莉，吴彩霞，卢小娟，朱华彬，王祥财

（1.赣南医学院，江西 赣州；2.赣南医学院第一附属医院肿瘤内科，江西 赣州）

1 CRC流行病学及治疗现状

CRC作为是消化道最常见的恶性肿瘤，根据最新全球癌症统计数据，其发病率（10.2%）及死亡率（9.2%）分别位居榜肿瘤排行第三和第二，在男性癌症发病率中处于第三位，女性中则处于第二位[1,2]。根据中国结直肠癌死亡率报告[3]，调整后的死亡率在2009年后逐渐增加，2009年的死亡率为每10万人6.15，到2011年每10万人中有7.77例，而导致高死亡率的最主要原因是远处器官的转移复发[4]。不同于其它肿瘤，CRC是生长相对缓慢的肿瘤，在出现临床症状前，可能经历了10-20年不等。三级预防策略在CRC中仍然地位显然。戒烟、健康饮食（减少脂肪、红肉摄入，增加膳食纤维）、适当运动控制体重让人群远离CRC危险因素。肿瘤二级预防中，结肠镜检查是筛查、诊断、复查检测的首选方法[5]。由于内镜检查是侵入性检查且费用高，目前在我国并未广泛普及。临床上常用指标如肿瘤标志物（TM）、血细胞分析、凝血试验在预后方面有一定的提示作用[6]，最近非侵入性大肠粘液收集分析其生物蛋白标记物的方法也为我们提供了新思路[7]。

初治晚期转移性CRC以全身治疗为主，以改善生活质量延长寿命为目标。但是即使是行根治性手术治疗的CRC大约40%-50%的患者在原发肿瘤切除后最终会发生远处器官转移（异时转移）[8,9]。因此，寻找更加具有指导价值的预后标志物很重要，特别是针对根治术后随访患者，能够早期识别远处器官转移并采取相应措施能够很大程度上提高CRC患者生存率。

2 DD概述

DD是交联纤维蛋白被纤溶酶降解时产生的一种纤维蛋白降解产物，当纤溶系统作用于血凝块中的纤维蛋白基质时产生。DD通常在正常人体血浆中以非常低的浓度存在，并且增加的水平反映了凝血和激发性纤溶系统的双重激活，是体内高凝状态的敏感指标[10,11]。它的主要用途是排除血栓栓塞性疾病、诊断弥散性血管内凝血（DIC）、评价溶栓的治疗效果。恶性肿瘤患者通常处于高凝状态，并且已经证明了这一点[12-14]。研究表明凝血和纤溶过程与肿瘤血管生成、侵袭、进展和转移扩散有关。目前DD已被发现与肺癌、卵巢癌和胃癌等多种恶性肿瘤的预后不良有关，癌症患者的DD水平每增加一倍，死亡风险就增加1.5倍[15-17]。此外，一些研究表明，DD通过影响肿瘤细胞信号系统，促进细胞增殖和诱导血管生成。通过刺激肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，诱导肿瘤的生长和扩散[18]。

大部分CRC患者均存在血液高凝，特别是转移性CRC患者[13]。并且多项研究表明CRC患者血清DD水平高于正常人群，并且与结直肠癌分期、预后有明显的相关性。与以组织为基础的生物标

作者简介：通讯作者＊：王祥财，男，主任医师，研究方向：赣南医学院第一附属医院肿瘤内科 消化道肿瘤的诊断与治疗。记物相比，DD作为血清生物标记物对CRC的预后预测的测量要简单得多，而且成本更低，并且认为是有价值的指标[19]。

3 DD在CRC中的运用

3.1 DD与CRC血栓事件

癌症与静脉血栓栓塞症（VTE）之间的关系已经很确定，两者之间相互促进，互为危险因素，但其潜在的致病机制仍不清楚。在所有的VTE患者中，大约五分之一被诊断为癌症，有学者[20]认为DD=4ug/mL是分水岭，＞4ug/mL的VTE患者癌症发生率明显升高，而癌症患者发生VTE事件的风险也较正常人增加了四到七倍[21-23]。血栓形成和出血作为肿瘤常见并发症是肿瘤患者的第二大死因，监测其指标有利于减少并发症的发生[24]。血分析的参数（白细胞和血小板计数升高，血红蛋白降低）已经被证明在预测VTE是有用的[25]，现在对于凝血实验指标（DD）与VTE的研究越来越多[26]。

CRC患者由于存在高龄、化疗、手术等多重因素，文献报道在等待CRC手术的患者中约8%-20%患者存在深静脉血栓（DVT）。而术前DVT是导致术后致死性肺栓塞的主要原因[27]。而对于无症状的CRC患者排除DVT最简单的方法就是DD检测[28,29]。前瞻性研究进一步发现术前DD＞3ug/mL术后血栓发生率比对照组明显升高[30]。同时研究也发现DD＞3ug/mL可以作为监测转移性CRC患者静脉血栓形成的有用指标[31]。在经中心静脉导管行单纯化疗的结直肠癌患者（Dukes B.C期）中，DD可安全地用作排除VET的初步筛查试验，建议将DD的截断值定为7.0ug/mL，即对于7.0ug/mL的患者应考虑血栓预防[29]。从数据分析大概可以认为对于接受手术或者转移性CRC患者比单纯化疗的早中期患者，较低的DD值就应该警惕VTE的放生。

因此不管CRC患者处于什么样分期，不管是行手术还是化疗，检测DD水平都能够有效预测患者血栓相关并发症的发生，从而做到早发现、早干预。低分子肝素在预防VTE的发生中安全有效[32-34]。

3.2 DD与CRC术后病理特征

大量研究数据表明，术前DD水平与结直肠癌临床病理特征相关，但是与具体的某项特征是否相关各研究结果却有所不同，需要进一步研究探索。

①与浸润深度/淋巴结转移的关系：大多数研究一致认为DD与CRC术后肿瘤浸润深度及淋巴结转移有关[35-39]。

②与组织分化程度的关系：多数研究结果显示DD与术后组织学分级无关[35-37,39]。

③与脉管侵犯关系：我国学者王俊锋等研究结果提示术前DD与CRC患者术后血管侵犯无关[35]，在邢远浩学者的研究中也得到了相同结论[36]。

④与和Dukes分期关系：早期诸多研究显示DD与Dukes分期有关，分期后移，DD水平明显升高[37,38]。

⑤与TNM分期关系：越来越多学者发现DD与TNM分期相关[35,36]。

3.3 DD与CRC的预后

①非转移性CRC中的预后指导价值：研究显示术前DD水平与结直肠癌根治术后远处器官转移有关，术前DD水平升高的CRC患者术后生存期明显缩短，是影响预后的危险因素[20,40,41]。进一步研究发现术前DD≥1.3µg/mL与术后生存期缩短有关，认为DD可作为预测CRC手术患者总生存期的标志[40]。

②转移性CRC中的预后指导价值：既往研究DD与CRC预后更多的是各个分期混合的病人，并且根据现有的报道，似乎DD与晚期CRC的关系更为密切[20,35,42]。多项研究证明CRC患者血浆DD水平升高与肿瘤晚期相关，DD是转移性CRC患者生存的有力预测因子[42-45]。a.结肠癌肝转移（CRLM）：超过50%的CRC患者在病程中会发生肝转移，肝脏是CRC远处器官转移的最常见部位[46]。CRLM患者高DD水平与低PFS（无复发生存）相关。高DD是PFS的独立预后因素，因此，DD可能有助于预测CRLM患者的复发和预后[44]；b.对于有腹膜播散的CRC患者血浆DD水平也高于无腹膜播散的患者，而腹膜转移常提示肿瘤预后不良[38]。进一步研究发现对于转移性CRC患者，基线水平DD水平≥为1.9ug/mL与短总生存期（OS）密切相关[45]。

总之不管是转移性CRC，还是非转移性可手术切除的CRC，常规检测DD水平对预后均有提示作用。

3.4 DD在特殊CRC患者中的罕见作用

文献报道受遗传性血管性水肿（HAE）影响并接受化疗的CRC患者寥寥无几，辅助奥沙利铂/氟尿嘧啶化疗治疗会诱发HAE发作从而引起无痛的皮肤肿胀，严重者可因喉水肿窒息。然而，循环生物标志物如DD、补体C3和C1-抑制物功能可能是急性HAE危象的早期预测指标[47]。

4 联合检测意义更大

①DD联合癌胚抗原（CEA）：CEA是唯一推荐用于结直肠癌常规检测指标的肿瘤指标，文献报告显示约90%的CRC患者CEA水平升高。DD、CEA的表达与CRC的发生呈正相关，可为临床诊断和预后评估提供参考。欧洲肿瘤标记物组织（EGTM）发布的指南，表明CEA是I-III期肿瘤的独立预后因子，连续的CEA测定对于检测早期复发疾病似乎最敏感[48]。但是也有研究显示循环DD水平比CEA更能预测总的生存和疾病进展[45,49]；CEA作为最常用的生物标志物，目前建议将CEA作为监测CRC复发的补充方法，但其作为孤立预后标志物的价值有限[50]，更多研究指出将血浆DD水平与CEA联合检测作为检测CRC复发和预后的动态指标强于单独检测[41,51]。

②DD联合γ-谷氨酰转肽酶（GGT）： 手术（外科根治性切除、射频消融）是CRLM主要治疗手段，但是术后5年存活率只有30%到50%，超过70%的患者在术后会复发。早期研究发现血清DD可作为CRLM射频消融术预后指标[52]。而术前DD、GGT水平是预测CRLM患者肝切除术后主要并发症或生存期的可靠生物标志物，有助于指导CRLM患者的监测方法和预后评估[53]。总之DD、GGT联合反映了CRLM患者的总体肿瘤负担，是评估其预后的良好指标。

③DD联合CRP：一项研究显示CRC患者组较健康人群组有更高的DD及CRP值，并且术后有淋巴结转移、血管侵犯组较阴性组高，差异均有统计学意义。提示DD与CRP与结直肠癌术后病理特征相关，血清DD、CRP浓度随癌症恶化程度增加而升高，DD联合CRP检测对结直肠癌的早期诊断、预后判断和术后炎症判断具有重要意义。

④DD联合其它凝血指标：凝血指标是指凝血过程中涉及的指标如DD、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FIB）、活化的凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白降解物（FDPs）。凝血试验可作为CRC病变程度的预测指标[6,45,54]。DD和INR值升高可能预示疾病分期较高[6]。同时研究发现DD和纤维蛋白原均是不同特征的消化系肿瘤患者生存不良的有力预测子[54]。纤维蛋白原不仅与CRC术后病理特征有关，还与其术后远处器官转移有关，其升高常提示预后不良[35]。一项前瞻性研究进一步发现在无全身炎症状态的非转移性CRC中，术前血浆纤维蛋白原而不是DD被确认为独立的死亡危险因素，即原发性纤溶，而不是凝血激活的继发性纤溶可能发生在癌症进展过程中。同样在学者邢远浩的回顾性研究中也得出相同结论，术前FIB是CRC独立危险因素，而DD不能独立预测CRC预后[36]。

目前所有的肿瘤标志物及其他血液学指标都因其缺乏特异性而限制了其使用价值，DD运用于肿瘤检测也同样缺乏特异性，因此联合其它指标用于CRC监测更加有价值。

5 DD与抗血管生成的关系

肿瘤发生发展的过程中常常伴随血管生成，而血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂是通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤的生长、侵袭和转移。贝伐珠单抗自2004年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，是第一个适用于各种癌症（包括结CRC）的VEGF抑制剂。VEGF抑制剂联合化疗在晚期CRC中取得了良好效果并得到了指南推荐[55]。但是贝伐珠单抗治疗相关并发症的报道也随之而来，既往许多研究表示贝伐珠单抗不仅增加了VTE的发生[56,57]，同时也增强剂了动脉血栓栓塞的发生[58]。一项研究显示基线血浆DD水平高与接受贝伐珠单抗治疗的不能手术的转移性CRC患者的病情进展和预后不良密切相关[45]。而最新的一项回顾性研究却显示VEGF抑制剂对没有VTE的CRC患者并不会促进DD水平升高，而DD检测结果阴性的患者发生VTE的可能性很小[59]，即治疗前的凝血状态才是导致VTE发生的主要原因，而不是抗血管靶向治疗的原因，对于治疗前有VTE患者则不建议使用抗血管生成药物。

6 讨论

CRC患者年龄、炎症、贫血、肿瘤本身等均会影响DD水平，因此在分析DD在CRC中的作用时均将这些因素考虑在内，从另一个方面思考DD也可作为一般健康状况不佳的非特异性标志物[60]。CRC患者血液高凝毋庸置疑，但机制尚不明确[13]。认为与肿瘤的发生发展伴随着新生血管的生成有关，这些新生血管薄弱、脆性大，常常破坏产生大量的组织因子激活凝血及纤溶系统；同时肿瘤血管内皮细胞体积大，细胞间隙大，对肿瘤细胞通透性大，容易形成癌栓，造成不正常血流[42,51]。而肿瘤的转移及生长分几个阶段，包括基质破坏、血管及淋巴浸润、目标脏器种植、血管生成等，其中基质破坏，毛细血管形成至关重要，这些过程中都伴随着凝血及纤溶系统的激活[42]。因此血液高凝的改变和肿瘤的生长是互为因果关系，检测凝血试验中的DD对评估病情、指导预后意义重大。