MicroRNA在子宫内膜癌中的调控作用

黄蓉，王云飞，杨飞，彭存旭★

（1.济宁医学院临床医学院，山东 济宁；2.济宁医学院附属医院妇产科，山东 济宁）

1 子宫内膜癌概述

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是一种起源于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，典型临床症状是绝经后阴道流血，是三大妇科恶性肿瘤之一，随着肥胖和未生育人群的增加，发病率也呈上升趋势，在发达国家是妇科最常见的恶性肿瘤，在发展中国家它的发病率仅次于宫颈癌[1,2]。2015年国家癌症中心统计，我国EC的发病率为63.4/10万，死亡率为21.8/10万。EC治疗以包括根治性子宫切除术，双侧附件切除术，腹部盆腔淋巴结清扫术在内的手术为主，放化疗和药物联合治疗为辅，治疗效果良好，整体5年生存率约70-80%[3]。但部分患者缺乏典型临床表现或忽视早期不规则阴道流血症状，晚期就诊5年生存率仅40%。EC的发病机制目前尚未阐明，目前也尚无法预防，但P13K信号传导通路的异常激活是最常见的机制，主要是由PTEN蛋白的丢失和PIK3CA，PIK3R1，PIK3R2（编码P13K的催化基因或调节亚基的基因）或AKT1的突变所诱发[4,5]。寻找敏感的EC的分子标志物和明确生长发育机制，对EC的早期发现与早期治疗具有重要意义。

2 MicroRNA概述

微小RNA（microRNA或miR）是一类在遗传上高度保守的内源性的单链小分子非编码RNA，长度为19-25个核苷酸。通过与mRNA 3’的非翻译区（3’-UTR）结合，从而调节细胞许多关键过程，如凋亡、分化、代谢和增殖等[6,7]。Cong[8]等发现过表达的miRs可能主要通过调控细胞核内的过程，而低表达下调的miRs主要调控转录过程来发挥作用。各国学者数十年的研究发现miRNAs的异常表达参与了人体很多种恶性肿瘤疾病的发生，而其在不同癌症中的作用则尤其引起了我们的关注，如miR-365已被确定为肿瘤抑制因子或许多癌症中的癌基因，其调节肺癌和甲状腺转录因子，有助于皮肤鳞状细胞癌和胃癌的发生，通过GALNT4途径诱导了癌细胞对化疗药物的耐药，但也参与抑制了乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和恶性黑色素瘤细胞的生长发育[9]。很多miRNAs也被发现参与了调节EC的发生发展、判断预后和诊疗等方面，如Tores等证明了患者血清中miR-99a，miR-100和miR-199b表达水平升高，可作为EC的诊断标志物，而miR-1228/miR-200c/miR-429等则是可以判断EC生存率的独立预后标志物[10,11]。

3 MicroRNA与子宫内膜癌

3.1 MiRNA促进EC的发展

Wilczynski[12]等发现miR-200c的表达水平在子宫内膜癌组织中高度增加,且在早期和晚期患者中表达水平也不一致，晚期较低的表达水平也与不良预后相关联，可能与miR-200c/-141簇的启动子高甲基化有关。Liu等人发现miR-101在子宫内膜癌中发现表达下调，通过靶向抑制COX-2导致了血管生成增加，在裸鼠体内过表达miR-101时会抑制肿瘤的发生率和大小，而Zhang等人则发现miR-101通过调节PI3K/Akt/mTOR途径减少了细胞的增殖和侵袭，并促进了细胞凋亡[13,14]。Li[15]等发现在EC患者中miR-373的表达上调，其通过靶向抑制LATS2和EMT（epithelial-to-mesenchymal transition，上皮-间充质细胞转化）和Wnt /β-Catenin途径促进了EC细胞的迁移，侵袭和增殖，且miR-373的表达与生存率存在反比关系。miR-423促进EC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并抑制了顺铂诱发的细胞凋亡，导致增加了其对顺铂的耐药，在miR-423表达上调后，EC细胞中的E-cadherin的表达显着降低且N-cadherin, snail和Vimentin的表达增加，同时激活了AKT通路，在EC的发生发展过程中起着重要作用[16]。Li[17]等人研究发现miR-130b参与了EC细胞的迁移和侵袭，异常表达的miR-130b可诱导E-cadherin的表达，促进EMT过程和肿瘤细胞的转移。

3.2 MiRNA拮抗EC的发展

Wang[18]等人发现在EC中miR- 365表达下调，在细胞中过表达其时会通过靶向下调EZH2和FOS来抑制细胞增殖、侵袭和球囊形成能力，促凋亡基因Bax和P21表达上调，并可以增强对紫杉醇的敏感性。Zhang[19]等人发现在EC患者中miR-137表现为高度甲基化并且丧失了对基因表达的调控，当体外使miR-137过表达时会抑制癌细胞的增殖和集落形成，当转染miR-137的癌细胞植入裸鼠体内时发现肿瘤生长的更慢，其原因可能是通过靶向EZH2和LSD1来调控其发生发展的过程。Chang[20]等发现在ECC-1和HEC-1-A细胞中，miR-145抑制细胞的增殖，迁移和侵袭并通过靶向抑制SOX11 3’UTR的表达促进了细胞凋亡，因此miR-145及其靶基因SOX11可作为EC的诊断标志物。Zierau[21]等发现在子宫内膜癌细胞中miR-203通过转录后调控导致细胞增殖增加，而敲除miR-203后，引起G2停滞和增殖减少。LI[22]等人发现无论是在体外还是临床实验均发现miR-29c-3p通过靶向调节KDM5B抑制EC细胞的集落形成和侵袭能力，而KDM5B表达增高与患者生存率降低和对紫杉醇的抗性相关，且miR-29c-3p还通过抑制包括ERK，Akt和SPARC等在内的致癌标志物发挥其功能。Yan[23]等人发现在EC患者中miR-183-5p的表达下调，其通过负调节靶点Ezrin促进了细胞凋亡并抑制人EC细胞的EMT、增殖、侵袭和迁移，且通过随访156例EC患者发现，Ezrin的表达程度与子宫内膜癌的严重程度和预后不良呈正相关。Hu[24]等人发现miR-449a在晚期EC组织中表达降低，过表达miR-449a时通过靶向SRC抑制AKT和ERK1/2途径，从而抑制了EC细胞的迁移和侵袭。

4 总结及展望

综上所述，子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统肿瘤，大多数情况下，EC患者都在早期阶段得以诊断明确，并通过手术及对症治疗获得良好的预后，但仍有许多患有局部或晚期EC的患者死于该疾病，因此对于明确潜在的分子机制和寻找新的生物学标记物来确诊并治疗早期EC患者是至关重要的。目前的许多研究表明，miRs在各种类型的恶性肿瘤中异常表达，其主要作用机制涉及癌基因和肿瘤抑制基因的调控，而这些miRs在不同学者研究之间存在一些矛盾的观点，这可能是由于样本量小，组织学亚型差异，不同的检测方式以及各种数据处理方法造成的。而出于 miRs在体内血清/血浆中稳定性好，因此可用于肿瘤的早期诊断，且EC发生发展、判断预后、分期分型、化疗药物耐药性、诊断及治疗等方面均发挥着独特的作用，有望为EC的发病机制和新型治疗提供新的思路和新的靶点。