卵巢癌与miR-125b的相关性研究进展

赵凌锋，胡鑫，杨钰叠，赵赫，杨琳琳★

（1.昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院/云南省癌症中心，云南 昆明；2.昆明市公安局西山分局，云南 昆明）

0 引言

卵巢癌（Ovarian Cancer）是妇科常见三大恶性肿瘤之一，是女性生殖系统中致死率最高的恶性肿瘤，因其临床表现不典型，发病隐匿，缺乏早期诊断的方法，约70%的卵巢癌患者确诊时已属晚期。早期卵巢癌的5年生存率达到90%以上，而晚期卵巢癌的5年生存率仅为20%-30%。目前针对卵巢癌的治疗方式主要是手术联合化疗，尽管最近在外科技术和化疗策略方面取得了进展，但长期生存率仍然很低，主要限制是对联合化疗产生耐药性，如铂类药物、顺铂或卡铂联合紫杉醇，并且治疗后复发仍然是常见的现象，整体预后较差后，了解卵巢癌进展的调控机制有助于本病的治疗[1,2]。

1 microRNAs(miRNAs)研究现状

在过去的几年里，我们通过研究发现了一类新的基因组调控因子，它被称为microRNAs （miRNAs），目前被普遍认为是任何肿瘤发展和进展的核心参与者。

miRNAs是一类自然产生的小的非编码RNA，通过其5个末端核苷酸的互补来控制基因表达，在目标转录本的3 ' -非翻译区（3 ' -UTRs）的结合位点，导致翻译停滞，在某些情况下，导致转录本降解[3]。miRNA介导的转录后基因调控正成为许多细胞生理和病理过程的关键调控因子[4,5]。最近的研究揭示了特异性miRNA在多种生物学过程中的关键功能，包括增殖、凋亡和细胞分化，这些功能在人类恶性肿瘤中被认为是失调的。microRNA 表达失调在大多数人类恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。当机体发生肿瘤时，很多循环miRNA会发生表达上调或者下调，表现出相应的踹或者抑癌作用[6]。多项研究结果表明，人类microRNAs表达的变化与多种肿瘤的增殖、转移、化疗敏感性、诊断、预后都有着密切的关系[7-14]。大量研究显示，与正常卵巢组织相比，miR-200家族成员、miR-182、miR-214和miR-221经常被上调，而miR-100、let-7i、miR-199a、miR-125b、mir-145和 miR-335经常被下调。大多数mi-RNA信号在不同的肿瘤组织类型中重叠，但有些mi-RNA似乎具有组织类型特异性[15]。例如，子宫内膜样类型与浆液细胞和透明细胞类型一样，可以上调miR-200家族成员的表达，但也会出现miR-21、miR-202和miR-205的过表达。透明细胞癌中miR-30a和miR-30a*表达明显升高，而黏液组织型中miR-192/194表达升高。体外和体内研究表明，几种mi-RNA可以调节卵巢癌对铂和紫杉烷的敏感性，临床研究表明，mi-RNA分析可以预测这种恶性肿瘤患者的预后。一些mi-RNAs可以作为生物标志物来识别可能从分子靶向药物（即抗血管生成药物、MET抑制剂和poly（adp -核糖）聚合酶（PARP）抑制剂）添加到标准化疗中获益的患者。此外，mi-RNAs可能成为开发新疗法的潜在靶点。

2 MicroRNA-125b与肿瘤

MicroRNA-125b（简称miR-125b）在人基因组中有两个基因位点，分别位于11号染色体（chrl 1：121475675-121475762）和21号染色体（chr21：16884428- 1 6884516）区间，两基因产物成熟序列都为5'一UCCCUGAGACCCUAAGUUGUGA-3'。近来研究发现miR-125b在多种肿瘤中均有表达，且呈现不同的表达情况。胡泽刚[16]等研究发现miR-125b在胃癌组织中的表达低于正常胃粘膜组织，其在胃癌组织中与爱组织分化程度呈正相关，且在I-II期患者阳性表达率高于III-IV期患者，与TMN分期呈负相关（P＜0.05），miR-125b在淋巴结转移患者中的阳性表达较无淋巴结转移患者第，与淋巴结转移呈负相关（P＜0.05），实验结果提示miR-125b与胃癌的分化程度、TMN分期及淋巴结转移存在密切的关系。鲁文红[17]等通过miR-125b对乳腺癌MCF-7细胞增殖和凋亡的研究发现，miR-125b可以抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖，促进细胞凋亡。苗玉迪[18]等研究证实在人髓系白血病细胞中，过表达miR-125b可通过靶向抑制Bak1的活性，抑制人AML细胞株的增殖活性，促进细胞凋亡。王丹丹[19]等通过对43例非小细胞肺癌患者血清中miR-125b的检测发现，与健康体检者相比，非小细胞肺癌患者血清中miR-125b表达升高，并且在NSCLC患者化疗有效组中表达逐渐下降，而化疗无效组结果相反，由此推测miR-125b可作为NSCLC的辅助诊断标志物和化疗评价标志物。Le MT[20]等研究发现miR-125b负调控p53基因，通过直接结合p53 mRNA的3'UTR区域下调其蛋白水平。除此之外，miR-125b在食管鳞癌组织[21]、宫颈脱落细胞[22]中等均有着不同的表达情况。以上研究说明，miR-125b在肿瘤发生、发展过程中具有十分重要作用，但具体功能存在组织特异性。

3 MicroRNA-125b与卵巢癌

Yi Guan[23]等研究发现miR-125b的过表达降低了人OC细胞的增殖，抑制了裸鼠OC细胞的生长。此外，miR-125b在翻译水平下调了原癌基因BCL3。推测miR-125b的异常表达对人类OC的发展至关重要。Mariyam Zuberi[24]等通过甲基化特异性聚合酶链反应测定上皮性卵巢癌患者血清中miR-125b水平，研究各种肿瘤抑癌基因的甲基化状态后认为：miR-125b的表达水平与上皮性卵巢癌的肿瘤大小、FIGO分期、淋巴结及远处转移显著相关，通过其表达与上皮性卵巢癌FIGO分期及其他多种临床病理参数的相关性来评估疾病进展；同时，证实miR-125b也与肿瘤抑癌基因的高甲基化显著相关。Ying X[25]等应用qRT-PCR、Western印迹、荧光素酶技术研究55例上皮性卵巢癌患者后认为：miR-125b通过靶向SET蛋白抑制上皮性卵巢癌细胞迁移和侵入。Lee M26]等研究认为miR-125a和miR-125b增加的表达抑制SKOV3和OVCAR-429卵巢癌细胞的侵袭和迁移，并且与EIF4EBP1表达的减少相关。

4 讨论与展望

MiR-125b作为癌基因型或抑癌基因型在不同的肿瘤中发挥着重要的作用。全基因组microRNA表达谱显示miR-125b在人卵巢癌中异常表达，但是miR-125b在卵巢癌中的表达水平、细胞生物学特性、确切的分子机制与临床应用价值未见详尽的研究和报道。miR-125b是否可以作为生物标志物来识别那些可能受益于在标准化疗中加入分子靶向药物（即抗血管生成药物、MET抑制剂和PARP抑制剂）的患者，还有待进一步研究验证。此外，miR-125b也可能成为卵巢癌耐药性研究及卵巢癌新疗法开发的潜在靶点。