慢性肾脏病合并结核分枝杆菌感染诊治进展

肖静 陈利群

（1 重庆医科大学2017 级研究生 重庆400016；2 重庆医科大学附属第一医院肾脏内科 重庆400016）

我国成年人慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）发病率约为10.8%。CKD 患者是一个免疫功能受损及肾功能异常的群体，研究表明CKD患者，尤其是透析患者，发生结核病的风险较普通人群高[1]。2017 年，全球估计有1 000 万人感染结核（Tuberculosis,TB），其中有160 万人因结核病而死亡[2]。不典型的临床表现、诊断的延迟、不适当的抗结核治疗可能导致CKD 合并结核分枝杆菌感染患者的高病死率[3]。CKD 的快速增长可能对全球结核病控制产生负面影响。本文就CKD 合并结核分枝杆菌感染的流行病学、临床特点、预后及诊断、治疗进展综述如下：

1 流行病学

CKD 患者与肾功能正常的患者相比，患结核病的风险增加。CKD 患者在未进入替代治疗前，肺结核总发病率是非CKD 患者的1.47 倍[4]。许多研究报告了CKD 患者活动性结核病的发病率，尤其是透析患者，发病率是一般人群的6.0～52.5 倍[5～6]。一项经过7 年随访的前瞻性队列研究发现，结核病的风险似乎随着CKD 的进展而增加，并且在CKD 5 期患者中最高，早期（1～4 期）CKD 患者也有中度风险（危险增加25%），CKD 分期与结核病风险之间的相关性为这种剂量-反应关系提供了流行病学证据[7]。Ostermann M 等[8]发现血液透析比腹膜透析更易合并结核分枝杆菌感染，血液透析患者结核病的发病率为3.3%，而腹膜透析患者为1.2%。印度发现在血液透析后12～15 个月易发生结核分枝杆菌感染[9]。我国作为结核病高发地区，人口密度与空气环境因素与他国不同，目前只有一些地区的研究提示CKD患者发生结核病的风险较普通人更高，为4～30 倍[10]。

CKD 患者发生结核分枝杆菌感染机会远高于一般人群，这与其免疫缺陷密切相关。免疫系统的变化早在CKD 3 期就开始了，随着肾功能恶化和代谢废物在体内积累，T 细胞、B 细胞、中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞功能异常导致获得性免疫功能低下。此外，慢性肾脏病患者营养不良、维生素D缺乏、甲状旁腺功能亢进及氧化应激反应和炎症反应等因素也会导致免疫功能受损[11～12]。细胞介导的免疫功能受损状态在透析患者中持续存在，使患者易受感染并发症的影响，尤其是结核分枝杆菌的感染[13]。

2 临床特征

2.1 CKD 患者合并结核感染的临床表现 慢性肾脏病患者的结核病临床表现常常是潜伏的和不典型的，患者经常出现全身症状，如发热、厌食和体质量减轻，这些症状无特异性，与尿毒症症状相似，在临床上容易被忽视，导致漏诊或诊断的延迟，影响预后。最近一项来自印度的研究对115 名CKD 合并结核患者的临床表现进行观察，发现不明原因发热占24.3%，消瘦、食欲减退等症状占27.8%[9]。海珊等[14]对40 例CKD 合并TB 患者进行分析发现，50%的患者表现为乏力、纳差、低热，25%表现为咳嗽、咳痰。CKD 合并结核分枝杆菌感染的临床症状不典型，与患者肺外结核发病率高也有关。有报道指出透析感染结核分枝杆菌患者中有60%～80%存在肺外结核，它们可能是单独出现，也可能同时合并肺部结核[9，15～16]。CKD 合并肺外结核以胸膜、淋巴结、泌尿生殖系统和腹膜结核最常见[9]。当CKD 患者出现了非特异性结核分枝杆菌感染症状如发热、食欲下降、咳嗽等时，临床医师应该引起警惕，尽早进行结核病的相关筛查。

2.2 结核筛查 CKD 患者合并结核分枝杆菌感染无典型临床症状，加之与尿毒症症状相似，目前这类疾病的诊断仍然较为困难。目前结核病的筛查方法主要包括：结核菌素试验（Tuberculin Skin Test,TST）、γ-干扰素释放试验、结核杆菌涂片及培养、胸部影像学检查。研究表明TST 对肾衰竭患者的灵敏度低，阴性率可能高达50%，一般认为这与尿毒症相关的细胞免疫受损有关，意味着TST 阴性不代表患者未受结核感染，但TST 结果阳性则提示患者需要进一步的检测。目前临床开展的有2 种γ-干扰素释放试验，包括T 细胞斑点检测（T-Spot）、全血γ-干扰素释放试验（QFT-GIT）。T-Spot 对于卡介苗疫苗、环境分枝杆菌及非结核分枝杆菌没有交叉反应，与TST 相比较存在优势。γ-干扰素释放试验在免疫低下的患者中更容易出现阴性结果，但仍然比TST的阳性率高。最近的一项研究显示，在95 名接受透析的患者中，QFT-GIT 对于活动性结核分枝杆菌感染的敏感性是100%，特异性是62%，远高于TST[17]。但Ayubi E 等[18]研究显示TST 和QFT-GIT 对透析患者结核分枝杆菌感染检测结果的一致性有限，在透析患者中，TST 和QFT-GIT 是不可互换的，而QFT-GIT 在诊断上可能优于TST，目前尚无完美的结核筛查试验。

鉴于CKD 患者发生结核病的风险高，所有肾脏病患者都应该完善胸部影像检查寻找是否有结核分枝杆菌感染的证据，同时也可以与之前的影像检查进行对比，任何新的浸润证据都应该做进一步的检测。对于怀疑结核分枝杆菌感染的CKD 患者，都应该尽量完成3 次清晨痰标本抗酸染色涂片、结核菌培养检查。如果是基于胸部CT 结果怀疑有肺结核的患者无痰标本，可考虑做诱导痰或者支气管纤维镜检查。如果是考虑肺外结核，应该尝试获得病变部位的组织标本，以观察其镜下是否为肉芽肿样改变，同时在组织上找抗酸杆菌，这也可以提示结核分枝杆菌感染。

3 CKD 合并结核分枝杆菌感染的治疗

3.1 抗结核治疗方案 抗结核药分为一线和二线药物。一线药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素；二线药物包括卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、喹诺酮类药物、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸等。所有活动性结核患者应使用四联一线抗结核药物治疗。对大多数非耐药结核分枝杆菌感染的患者应遵循6 个月的治疗时间，涉及中枢神经系统的结核病患者治疗时间则为1 年[19]。目前对有肾脏基础病的患者寻找合适的治疗方案仍然是一个难点。CKD 患者肾脏排泄功能受损，更容易引起药物蓄积，透析对药物有清除作用，药代动力学较普通结核患者不同，因此药物选择及使用剂量有所不同。

利福平和异烟肼主要由肝脏代谢，利福平一般用量为450 mg/d，顿服。CKD 各期患者使用时均不需要调整剂量，异烟肼常用剂量为5 mg/（kg·d）。虽然药代动力学研究显示肾衰竭时异烟肼半衰期延长45%，但在此时不推荐减量。吡嗪酰胺主要是由肝脏代谢的，其代谢物（吡嗪酸和5-羟基吡嗪酸）可能在肾功能不全患者体内积累，导致尿酸潴留和痛风发作。乙胺丁醇约80%由肾脏清除，肾功能不全时乙胺丁醇可在体内积聚，美国胸科协会指南建议，肌酐清除率为30～50 ml/min 的患者可使用标准剂量，但同时建议给药后2 h 和6 h 测定血清药物浓度有助于于优化剂量[20]。我国专家共识中推荐对肌酐清除率＜30 ml/min 的患者，将吡嗪酰胺和乙胺丁醇的剂量间隔调整得更长，即每周3 次，而不是每天使用，吡嗪酰胺剂量为40 mg/（kg·d），乙胺丁醇剂量为15 mg/（kg·d）[19]。

3.2 肾脏替代时抗结核方案

3.2.1 血液透析 血液透析患者合并结核分枝杆菌感染时，利福平不被透析清除，透析不影响其药代动力学，故透析患者不需要调整利福平剂量。异烟肼可被血液透析清除，5 h 的血液透析可清除异烟肼总量的73%，故异烟肼应在透析结束后给药。单次血液透析可使吡嗪酰胺血药浓度下降45%。血液透析可清除乙胺丁醇，对于接受血液透析的患者，吡嗪酰胺和乙胺丁醇给药的最佳方法仍在争论中，在透析前4～6 h 给药有降低其毒性的优势，但也有过早清除药物的风险。故我国专家共识中推荐吡嗪酰胺在透析前24 h 或透析后服药，乙胺丁醇每天1 次用药者在透析前4～6 h 给药，每周3 次用药者在透析结束时用药[19]。

3.2.2 腹膜透析 目前对腹膜透析患者的抗结核药物的药代动力学研究较少。有研究表明，对于患有肺部或全身结核病的腹膜透析患者，利福平、异烟肼或吡嗪酰胺的剂量不需要调整[21]。利福平分子量较大，脂溶性和蛋白结合能力强，在腹膜透析液中浓度低。因此，腹膜结核患者可能需要增加利福平的剂量或采用腹腔内给药[21]。

3.2.3 肾移植后 肾移植后合并结核分枝杆菌感染，抗结核药与免疫抑制剂存在相互作用，可能增加肾移植后排异的风险及肝毒性等副作用，需要监测血药浓度，及时调整免疫抑制剂剂量。

3.3 抗结核药物的副作用 CKD 患者在使用抗结核药物时较普通人群更易出现副作用，尤其是透析患者，抗结核治疗不良反应为46.3%～56.0%[15～16]。近期有一项来自日本的单中心回顾性分析显示，CKD患者因不良反应，治疗方案的改变频率高于非CKD患者，其中CKD 患者以药物性肝炎（14.3%）最常见，其次有7.1%的患者出现全身性皮疹[22]。药物性肝炎是最常见的不良反应，一线药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均有可能导致药物性肝损伤。美国胸科协会指南中指出，胆红素和碱性磷酸酶的升高与谷丙转氨酶（ALT）的升高不成比例可能与利福平引起的肝毒性有关，而当ALT 水平≥正常上限的5 倍（有或无症状）或ALT 水平≥正常上限的3 倍且有症状时，应立即停止使用肝毒性药物，并对患者进行仔细评估[20]。同时应该注意的是，与抗结核药物相关的副作用有时需要永久性停用一种初始药物，从而改变治疗方案，临床上常以喹诺酮类药物等作为替代。然而，喹诺酮类药物的治疗方案也可能会导致较差的治疗结果和更频繁的副作用[23]。

肾脏疾病患者抗结核治疗似乎更容易出现周围神经和中枢神经系统病变。球后视神经炎是乙胺丁醇相关的最严重的副作用，包括渐进性视力模糊和色觉减退，一般认为乙胺丁醇以剂量依赖的方式诱导视神经病变，对乙胺丁醇相关的视力损害是否可逆，目前尚存在争议。近期一项前瞻性研究对23 例使用乙胺丁醇的CKD 患者进行观察，6 例患者均在使用乙胺丁醇的3 个月后发生中毒性视神经病变，其中2 例透析患者出现双侧严重视神经病变，发病迅速，停药后仍未恢复[24]。异烟肼通过拮抗吡啶引起轴索变性，导致神经毒性，最常见的表现为周围神经病变伴下肢感觉异常，上肢受累相对少见。异烟肼相关神经病也被认为是剂量依赖性的。在慢性肾功能衰竭患者中，由于毒素对维生素B6代谢的损害而导致的维生素B6缺乏症可诱导神经病变，故建议适当补充维生素B6。

抗结核药物可引起过敏反应，如皮肤瘙痒、瘀点样或全身红斑样皮疹，需停药，严重的全身过敏反应可使用激素治疗。若皮疹明显改善时，可每隔2～3 d重新开始单独用药，利福平可首先被重新启动，其次是异烟肼，然后是乙胺丁醇或吡嗪酰胺。

4 预后

CKD 合并结核分枝杆菌感染患者较普通结核病患者预后更差。Igari H 等[25]的回顾性队列研究对759 名涂阳肺结核患者进行对比，CKD 患者病死率25.4%，非CKD 患者病死率12.4%，肾小球滤过率＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者治疗效果尤其差，病死率为50.0%。有研究显示肾移植术后活动性结核病患者的病死率约为18.8%[26]。

5 讨论

综上所述，CKD 患者，尤其是透析患者结核分枝杆菌感染风险较正常人高，病死率高。结核分枝杆菌感染的症状和体征不典型，当患者出现不明原因的发热、咳嗽、消瘦等症状时，需联合TST 和γ-干扰素释放试验，肺部影像学检查，痰或组织标本的抗酸染色涂片、结核菌培养等进行诊断。早期发现、早期诊断和及时治疗对降低慢性肾病合并结核病患者的高病死率具有重要意义。同时考虑到肾功能下降，透析影响抗结核药物代谢，选择合适的方案和仔细监测并发症是至关重要的。