肌少症与认知障碍相关性的研究进展

陈菲，李维辛

肌少症（sarcopenia），即肌肉减少症，是一种近年来才逐渐被临床医生认识到的老年综合征。目前，国际上统一把“与增龄相关的进行性全身肌量减少、力量下降伴随躯体失能、生活质量下降和死亡等不良事件风险增加的综合征”定义为肌少症。肌少症包含肌肉质量或数量减少、肌力下降以及身体机能减退等三个参数。临床常规用双能X 线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）或生物电阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）测定全身骨骼肌总量（skeletal muscle mass，SMM）或四肢骨骼肌量（appendicular skeletal muscle mass，ASM），用计算机断层扫描术测定特定肌群或身体某个部位的肌肉横截面积来评估肌量，多用握力评估肌力，用步速、简易体能状况测试（short physical performance battery，SPPB）或起立-行走计时测试（timed-up and go test，TUG）等方法评价身体机能[1]。肌少症发病率高，其危害包括体能和生活质量下降，跌倒、骨折和致残的风险加大甚至死亡率的增加，但大众对肌少症的知晓率极低。

认知障碍是指记忆、注意、执行、语言、读写、推理、计算和定向力等多种领域中的一项或多项功能受损，分为轻度认知功能障碍（mild cognition impairment，MCI）和痴呆两类[2]。随着人口老龄化的进展，认知障碍的人数不断增加，严重影响患者日常生活能力，造成沉重的家庭及社会负担。但认知障碍的疗效差，管理的关键策略包括早期诊断、延缓疾病发作和减缓疾病进展。因此，早期识别认知障碍的标志物是当前关注的主要课题。

肌少症和认知功能障碍都是与增龄相关的慢性退行性病变，有学者认为二者可能高度相关，肌少症是认知障碍的早期标志物，可以作为认知障碍的独立预测因子[3]，但部分研究结论相反[4,5]。尽管已进行多项研究来评估潜在的关联，但大部分研究规模较小，数据零散，结果参差不齐，国际上尚无统一结论，故本文对近年来肌少症和认知障碍的关系进行综述，以期为认知障碍的早期诊断提供参考。

1 肌少症与认知障碍的关系

1.1 肌少症与认知障碍的关系

大部分研究表明，认知障碍与肌少症具有明显相关性。然而，二者的关联在住院患者与社区居民之间，以及研究对象性别之间存在一定差异。

1.1.1 人群的影响 对韩国社区老年女性的横断面研究指出，肌少症与MCI 显著相关，表明其可能成为韩国老年女性认知障碍的决定因素[6]，这与以往对亚洲社区人口的研究一致。在一项前瞻性研究中，肌少症被证明是居住在社区的日本老年人认知能力下降的独立预测因子[7]。另外，对意大利624例急性护理病房出院患者的前瞻性研究提示，肌少症和认知障碍并存会增加老年人死亡率[8]。然而，对土耳其养老院老年人的研究证明，痴呆并非与肌少症独立相关[4]。

1.1.2 性别的影响 有学者指出，在我国大陆地区老年人中,肌少症与认知功能受损具有明确的相关性，其可能是认知功能受损的独立危险因素，且女性肌少症患者应尤其注意防范[9]。但是，性别对肌少症和认知功能相关性的影响，国内外研究存在争议。日本的一项研究证实，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）各个阶段肌少症患病率均高于认知正常人群，且女性和男性AD 患者各阶段肌肉功能和身体机能存在差异[10]。韩国的研究表明，患有认知障碍的老年男性具有更大的肌少症风险[11]。但是在英国大量男性人群中，肌少症与认知障碍呈负相关[5]。

然而，最近的荟萃分析表明，肌少症和认知障碍的风险增加显著相关，且二者的关联性独立于研究人群、研究地域、肌肉质量测量方式、肌少症和认知障碍诊断标准[3,12]。肌少症主要被认为是认知障碍的危险因素，但也可以认为肌少症是早期认知障碍过程的一种表现，且肌少症与认知障碍的双向关联是可能的[3]。

1.2 肌少症各参数（肌肉数量或质量、肌力、身体机能）与认知障碍的关系

1.2.1 肌肉数量或质量与认知障碍的关系 部分研究提示肌量与认知功能具有明显的相关性。最近的研究发现，肌肉组织的增加与老年人中较低的AD 发生率相关，提示增加骨骼肌质量以降低老年人发生AD的风险很重要[13]。在一项针对55岁以上日本人群的大型横断面研究中，通过计算机断层扫描术计算大腿肌肉横截面积，用生物电阻抗法测骨骼肌质量，男性参与者的认知功能量表评分与大腿肌肉横截面积显著正相关，女性参与者的认知减退与骨骼肌质量下降独立相关[14]。

然而，其余研究与上述结论不完全一致，差异可能部分来源于肌量的测量方式。一项为期5 年的前瞻性队列研究发现，在基线时认知功能正常的社区老年人中，低肌肉质量并未增加认知障碍的患病风险[15]。韩国的队列研究指出，DXA测得的低肌肉量与认知障碍无关，BIA 测得的低肌肉量与认知障碍相关[11]。同样，根据一项系统评价的结论，肌少症与认知障碍相关性研究之间的差异主要是由于身体组分的不同所致。考虑到肌少症与认知障碍之间关系的异质性，使用BIA来测量人体成分的关联性比DXA 更强，DXA 定义的肌肉减少症与认知障碍无明显关联[16]。

除此之外，肌量和认知障碍的相关性在不同性别之间也有差异。Bae等[17]在一项针对2 580例日本老年人的研究中发现，男性上肢和下肢的肌肉质量损失均与较高的MCI风险相关，女性仅下肢肌肉量的减少与MCI高风险相关，提示肌肉质量与认知能力下降之间的关联可能存在性别差异。对于女性上肢肌肉质量和MCI 风险之间没有关联的一种可能的解释是男女日常体育活动类型不同。绝大多数妇女在退休后还从事与上肢有关的日常工作，因此，相较于女性，男性上肢肌肉量下降更快。

1.2.2 肌力与认知障碍的关系 研究表明，通过肌肉力量评估的肌少症与健康结果之间的关联比通过肌肉质量评估的关联更清晰，肌少症对认知障碍的影响与较低的肌肉力量而不是低肌量有关[15,18]。事实上，握力计价格便宜、易于携带、无创、快速、可靠，且握力在MCI和痴呆的人群中具有较低的变异性和较高的可靠性，所以握力作为肌力的代表用于研究肌少症与认知障碍的关系比其他生物学测量方法具有更多优势。

最近的研究表明，握力可预测10年认知能力下降[19]。一项随访20年的研究发现，握力与认知之间存在纵向联系。但仅在语言和空间能力上，握力对认知的影响才显著[20]。这与先前的部分研究一致。在一项为期6 年的前瞻性队列研究中，研究者们发现在基线时认知健康的中年和老年人中，握力的提高与新发认知功能障碍风险的增加密切相关，表明骨骼肌力量是普通人群认知功能障碍发生的独立危险因素，且体育锻炼可抵消较低的肌肉力量对认知功能障碍风险的负面影响。使用分层分析发现，在体育活动量低的人中，肌肉力量状态与认知障碍风险之间存在显著关联，而体育活动量高的人则没有[21]。此外，美国的一项大规模纵向研究[22]显示，握力和认知功能在时间和方向上可能会彼此平行，在一个因素中的功能丧失可能会预测在另一个因素中的功能丧失，未来的工作应评估双向关联或握力与认知能力之间关联的潜在第三因素。1.2.3 身体机能与认知的关系 因步速评估花费的时间很少，价格便宜，并且可很容易地纳入老年人的例行检查中，故临床上常规用步速代表身体机能。横断面研究报道步态缓慢与老年人部分认知阈相关，如加工速度和执行功能[11]。此外，多项纵向研究报道步速下降和认知减退的时间关联。最近的一项研究表明，缓慢的步态速度可预测10年认知能力下降，是一种可靠的、易于实现的、无创的认知下降危险因素[19]。但更早的研究表明，老年女性认知功能和步态速度之间的关联方向是双向的。Lauretani 等[23]提出以步态缓慢和认知障碍为特征的新综合征，即运动-认知风险综合征（motoric-cognitive risk syndrome，MRC），指出慢步速和认知能力下降可能具有很强的双向关系。

SPPB是用于评估身体表现的另外一种方式，多用于全面评估下肢表现，包括三个组成部分：平衡测试、椅立测试和步速，此类研究较少。一项基于基线时认知功能正常人群的前瞻性队列研究使用SPPB评估身体机能，表明身体机能低下，而非肌少症的其他标志，被确定为韩国老年人未来认知障碍的危险因素[15]。

2 肌少症和认知障碍相关性的病理生理机制

肌少症和认知障碍之间可能存在关联的生物学过程尚不完全清楚，但有一些合理的假设。

2.1 认知功能减退引起肌少症

认知障碍最早可能会导致身体活动不足，进而引起肌肉质量和力量下降，最终演变为身体机能下降。另一方面，运动神经元的减少会导致运动单位丧失，转化为肌肉萎缩和消瘦[24]。以步态速度为例，作为评估肌少症的重要参数，步态起始及步态控制是一个复杂的大脑过程，涉及运动、知觉和认知过程的整合，包括记忆、注意力和执行功能，较小的前额叶区域通过较慢的信息处理速度而导致步速降低[25]。由此可部分解释与肌少症相关的认知障碍主要由非残疾老年人的加工速度和执行功能介导，肌少症为认知障碍的早期预测因子。

2.2 肌少症引起认知功能减退

有学者指出在肌肉中含有一种基因，它可以编码脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。BDNF是神经营养蛋白生长因子家族的成员之一，其主要作用是支持有丝分裂后神经元的存活及新神经元和突触的生长和分化，从而促进神经生长及重塑，减少神经退行性疾病的发生[26]。同样地，胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是调节神经可塑性进而影响认知能力的重要因子[27]。检测发现体内BDNF 及IGF-1 浓度随肌肉活动量增大而增加，由肌少症引起的身体活动不足可能导致BDNF 和IGF-1 的分泌降低，进而导致未来的认知能力下降[26,27]。

2.3 共同途径

一种可能的解释是认知和运动功能并非因果相关，而是受常见的潜在病理生理学过程影响，肌少症和认知障碍共有几种发病机制。

2.3.1 控制运动和认知的大脑区域存在重叠 中枢神经系统在老年人的认知和运动功能完整性维持中起至关重要的作用[23]，因此，神经系统中一些与年龄相关的变化，包括炎症、多巴胺能神经传递的下调和脊髓上驱动的固有下降，都可能会导致认知、肌肉质量、肌肉力量和身体机能的总体缺陷。此外，控制运动任务的广泛大脑区域网络涉及负责注意力、执行和视觉空间功能等认知阈所需的区域，例如小脑、基底神经节、海马及顶叶和额叶皮质[28]。因此，控制运动和控制认知功能的大脑区域之间存在重叠，从而部分解释认知障碍相关病理与肌少症之间的关系。

2.3.2 淀粉样蛋白沉积 β-淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β分泌酶和γ分泌酶分解形成β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积于软脑膜和皮质小血管壁，最终部分或全部代替血管壁，破坏血管结构，形成微动脉瘤、纤维素样坏死和透明样变性[29]。脑Aβ沉积是目前公认的引起认知功能障碍的原因之一。同时，有证据表明，Aβ沉积与认知障碍患者的步态缓慢密切相关[30]。

2.3.3 脑白质高信号和动脉僵硬度增加 近期神经影像学研究的证据也支持肌少症和认知障碍的关联。脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）指位于脑白质、大小不一的信号异常，其MRI影像学表现为T2WI及FLAIR序列呈高信号，T1WI序列为等信号或稍低信号（较脑脊液信号高）。动脉僵硬度是目前评估动脉硬化最常用的指标，主要通过测定脉搏波传导速度评估，是预测心脑血管疾病的危险因素之一。众所周知，大脑中的白质高信号是痴呆症的常见神经病理学特征，与认知障碍及运动障碍的严重程度相关[14]。近期的研究证实肌少症与动脉僵硬度增加有关[31]。同时，尽管确切的机制尚未得到证实，可确定动脉僵硬与WMH 相关[14]。这些发现表明，肌少症对认知障碍的影响可能是由动脉僵硬和WMH介导的。

2.3.4 慢性炎症和氧化应激 与年龄相关的慢性低滴度炎症与血循环中C反应蛋白、白介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α和脂肪因子（瘦素和脂联素）的升高有关，炎症可以通过多种病理生理途径加速肌肉蛋白分解和肌肉消耗，在肌少症的发生发展中起重要作用[32]。另一方面，认知功能受损和血清C 反应蛋白等炎性标志物水平升高之间的关联暗示慢性炎症在认知障碍中的潜在作用[33]。故慢性炎症可能是肌少症和认知障碍的共同致病因素。另外，慢性疾病相关的氧化应激可能会导致骨骼肌的消耗，并伴有神经元变性和认知障碍，与身体机能和认知功能负相关，被认为是肌少症和认知障碍的共有机制[34]。

2.3.5 糖尿病、胰岛素抵抗 众所周知，糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者患认知功能障碍的风险更高。已发现较高的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与较差的认知效率和执行功能障碍有关[35]。目前研究尚未完全阐明与DM、IR 有关的认知功能障碍的机制，但提出一些假设。基础研究获得的结果表明，系统性IR可能诱发脑IR，或脑中胰岛素作用不足，导致tau蛋白磷酸化和Aβ产生，并导致AD 相关病理学[36]。肌肉是胰岛素的主要靶器官，IR 会诱导肌肉蛋白质合成损害，据怀疑与肌少症的发生有关[37]。故DM和IR都能使肌肉功能和认知功能恶化。

2.3.6 激素缺乏 有研究发现激素水平也会对肌少症和认知产生一定影响。已知与年龄相关的性激素水平下降可能会导致肌肉质量和功能完整性的丧失，如增加≥65岁男性的血清睾丸激素浓度可增加老年男性的肌肉质量，改善肌力[38]。同时，性激素在维持神经突触可塑性中也起重要作用。与接受安慰剂的人群相比，在性腺功能减退的男性中，睾丸激素的替代显著改善其认知功能，而性激素的下降已被视为认知障碍的预测因子[39]。此外，先前的研究表明，肌少症患者的生长激素分泌减少，而替代疗法尤其是使用生长激素释放激素，可增加肌肉力量[40]，并改善认知功能[41]，这表明认知障碍和肌少症患者可能缺乏相同的激素。

2.3.7 营养缺乏 营养支持是肌少症患者的重要治疗方式，防治肌少症的最新建议包括每天补充适量的蛋白质和维生素D，与营养状况有关的指标可能是肌少症的可改变危险因素。维生素D缺乏可能会同时影响肌肉和认知功能，血清25-羟基维生素D可能是MCI和痴呆患者患肌少症的危险因素[42]。研究者们一致认为，补充维生素D和必需氨基酸如亮氨酸不仅可提高老年人的肌肉力量[43]，还会改善体弱老年人的认知功能[44]。另外，肌肉力量下降和认知功能减退常提示营养不良的风险增加，是营养不良的重要预测指标[45]。

2.3.8 肠道微生物 肠道微生物在各类型疾病的发生发展中的作用被越来越重视，其同样被认为与认知障碍及肌少症的发生具有相关性。最新发现与年龄相关的肠道微生物群组成变化通过促进慢性全身性炎症，IR、氧化应激、激素失调和降低营养生物利用度而同时影响肌少症和认知[46]。然而，肠道菌群作为肌少症和认知的独立调节者的作用仍不确定，受饮食和运动等几种生理因素的影响。

2.3.9 血管紧张素Ⅱ 越来越多的证据表明，脑肾素-血管紧张素系统在认知障碍和肌少症的病理生理中起着重要作用。动物实验提示，脑血管紧张素Ⅱ在AD 认知障碍和脑损伤中的关键作用与海马炎症、氧化应激的增强及脑淀粉样血管病变的进展有关[47]。另外，基于人群的荟萃分析[48]表明，使用血管紧张素受体拮抗剂与减少AD 的发生和发展显著相关。同时，血管紧张素Ⅱ的过度活化会导致机体骨骼肌萎缩，增加骨骼肌消耗和运动功能紊乱[49]。

3 总结与展望

肌少症和认知障碍发病率高，在老年人群中广泛存在，严重影响老年人生活质量，甚至增加死亡率。目前的研究多认为肌少症及其各参数与认知障碍的风险增加独立相关，是认知障碍的危险因素，但部分研究表明肌少症的存在并未增加老年人患认知障碍的风险，差异可能是源自于肌少症与认知障碍评估方法及研究对象地域、性别等方面的不同。未来研究应以纵向跟踪肌少症患者的认知功能为特征，阐明肌少症与认知功能减退之间的因果关系，同时也建议纳入更多相关的生物标记物和功能性指标以揭示潜在的生物机制。