复发性流产常用抗凝及抗血小板药物妊娠期暴露的安全性

孙 思，赵爱民

上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海200120

众所周知，妊娠期孕妇血液处于生理性高凝状态，孕妇体内凝血因子Ⅶ的水平较非妊娠期升高10倍，凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ，纤维蛋白原和von Willebrand因子也升高1倍以上，蛋白S的水平随着妊娠的进展进一步降低[1]，纤维蛋白溶解能力在妊娠过程中受到抑制，分娩后24～48 h内迅速恢复至正常范围[2]。妊娠期生理性高凝状态是促使产后快速止血的重要生理机制，而妊娠期病理性高凝状态则会导致胎盘微循环障碍，这将增加复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）、胎死宫内、胎儿发育迟缓、羊水过少及子痫前期等妊娠并发症的发生风险，严重者还可引发母体血栓栓塞疾病，如静脉血栓栓塞、肺栓塞等，威胁母体生命安全。这种病理性高凝状态称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS），可分为遗传性PTS和获得性PTS。前者包括凝血因子Ⅴ Leiden突变、凝血酶原G20210A突变、抗凝血酶缺陷、蛋白C和蛋白S缺陷症、亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变（遗传性高同型半胱氨酸血症）等；后者包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及自身免疫疾病、高血压、糖尿病、慢性肾病等伴有血管内皮损伤的内科疾病[3]。为了改善PTS患者血液高凝状态，预防RSA等妊娠并发症，妊娠期抗凝和抗血小板治疗是有效的治疗手段。我们前期的研究发现，抗血小板治疗可以有效改善RSA患者黄体中期子宫血流灌注，增加内膜较薄的RSA患者的内膜厚度，从而改善RSA患者再次妊娠结局[4]。目前临床上常用的抗凝药物有肝素、肝素类似物、华法林，抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷等。然而，妊娠期使用这些药物对母胎的安全性一直是人们关注的焦点。本文就妊娠期暴露上述药物的母胎安全性的研究进展进行综述。

1 肝素对妊娠的影响

1.1 肝素的作用特点

肝素分为普通肝素（unfractionated heparins，UFH）和低分子肝素（low molecular weight heparins，LMWH），两者都是通过与抗凝血酶结合发挥抗凝作用。LMWH是UFH化学降解或酶解的产物，较UFH生物活性高，半衰期更长，且抗凝血因子Ⅹa/ Ⅱa比值较高，降低了出血风险[5]。此外，LMWH与血小板因子4（platelet factor 4，PF4）结合率较低，可大大降低肝素诱导血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的发生率[6]。目前，临床上LMWH已基本取代UFH成为妊娠期使用的首选肝素制剂。

考虑到应用LMWH后的出血风险，《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》[7]将LMWH的应用剂量分为预防剂量和治疗剂量；美国胸科医师协会指南[8]则将LMWH使用剂量分为小剂量、中等剂量和调节剂量，认为预防性使用时小剂量或中等剂量均可。RSA患者应用LMWH的目的主要为改善妊娠结局，而非治疗急性血栓事件，因此在临床应用中通常选择小剂量或中等剂量，除非患者有血栓栓塞史或合并血栓事件，才需要进一步调节剂量。

1.2 肝素的安全性研究

LMWH相对分子质量相对较大，无法通过胎盘屏障，因而妊娠期使用不会对胎儿造成影响，被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）定义为B类药物。对母体而言，据报道[9]，妊娠期使用LMWH引起的并发症主要有出血风险、伤口血肿、过敏反应、HIT、肝素诱导的骨质疏松或骨折等。在Greer等[10]的系统评价中共纳入了2 603例妊娠期使用预防剂量LMWH的患者，严重产前出血、产后出血、伤口血肿、过敏、血小板减少和骨质疏松性骨折的发生率分别为0.42%（11/2 603）、0.92%（24/2 603）、0.65%（17/2 603）、1.84%（48/2 603）、0.08%（2/2 603）和0.04%（1/2 603），其中血小板减少的2例病例并非HIT。结果显示，妊娠期预防性使用LMWH出现相关并发症的风险极低。Rodger等[11]的meta分析纳入8项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），共963例妊娠患者，其中480例在妊娠期接受了LMWH治疗，另483例作为对照，2组之间严重产前出血、围生期出血、产后出血的发生率比较，差异均无统计学意义，表明妊娠期使用LMWH并不会增加出血风险。

皮肤损害是皮下注射肝素最常见的不良反应。文献[12]报道，妊娠期长期使用肝素引起皮肤损害的发生率为1%～40%。这主要是由于皮肤迟发型超敏反应（delayedtype hypersensitivity，DTH）引起的，其他罕见原因包括HIT、Ⅰ型过敏反应、脓疱病、皮肤坏死等。对于使用LMWH引起的皮损，最重要的是早期鉴别DTH和HIT，避免漏诊HIT。

长期使用UFH可能导致骨质疏松性骨折，其发生率为2.2%～5.0%。然而，妊娠期长期使用LMWH是否会增加骨质疏松、骨折的风险仍有争议。根据既往的妊娠或产褥期长期使用LMWH并发生骨质疏松性骨折的病例报道[13-16]，患者都缺乏长期使用LMWH之前的骨密度数据，无法排除孕前已经存在骨质疏松的可能。此外，在未使用LMWH的正常妊娠妇女中也可观察到与妊娠、分娩相关的骨折。因此无法确定这些应用LMWH的患者发生骨质疏松和骨折与使用LMWH有关。一些小样本的单中心研究提示，妊娠期长期使用LMWH与骨密度降低无显著关联。Rodger等[17]的一项RCT研究发现，在产后6周的骨密度测定中，妊娠期长期使用预防剂量LMWH的33例患者与对照组的测定结果差异无统计学意义。Galambosi等[18]测量了152名妇女产后的骨密度，其中92名妇女在妊娠期长期使用LMWH，剩余的60名妇女未使用，结果提示产后骨密度与孕期LMWH的暴露不相关。然而，迄今为止，仍缺乏大样本、多中心的RCT研究提供更多高质量证据，还有待进一步研究证实。

HIT是一种罕见的免疫介导的肝素相关并发症，但一旦发生，如果未得到及时治疗，则会显著增加血栓形成风险，严重威胁患者的生命安全。HIT的发生率与使用肝素种类、应用人群和性别有关。一般情况下，UFH＞LMWH，术后抗凝＞内科治疗＞妊娠，女性＞男性。妊娠期使用LMWH发生HIT极为罕见，发生率小于0.1%[19-20]。HIT一般发生在使用肝素后5～21d，如出现不明原因的血小板数量减少基础值的30%，尤其是减少50%以上，即便绝对数值仍在正常范围，也需高度警惕HIT的可能，必须严密动态监测血小板数量，必要时可通过4Ts评分并结合实验室检查综合评估。一旦发生HIT应立即停止使用肝素，选择替代抗凝剂，同时进行免疫治疗，必要时可进行血浆置换，避免发生严重后果。

2 达那肝素对妊娠的影响

肝素类似物达那肝素是一种来源于动物肠道黏膜组织的类肝素抗凝药，它与LMWH相似，抗凝血因子Ⅹ a/Ⅱ a比值较高，出血风险较低，并且几乎不通过胎盘屏障，因而妊娠期使用对胎儿是安全的。达那肝素极少与肝素诱导的抗体产生交叉反应，因此美国血液协会指南[21]建议将达那肝素作为发生HIT时的替代抗凝剂，但尚缺乏与其他替代抗凝药物效果对比的相关证据。Magnani等[22]总结了91例因无法耐受LMWH而在妊娠期使用达那肝素的病例，这些孕妇抗凝指征包括既往或急性血栓事件、APS、遗传性PTS等，研究中未发现达那肝素引起的严重母婴不良事件，认为达那肝素在妊娠期使用是安全的。在一项针对91例产科APS患者的前瞻性研究中，同样证实了达那肝素的有效性和安全性[23]。然而，由于在妊娠期应用LMWH的有效性与安全性已得到广泛证实，且严重并发症或不良反应的发生率较低，达那肝素在孕妇中的应用病例数极为有限。目前仍缺乏高质量证据支持达那肝素能够有效改善RSA患者的妊娠结局及其母体安全性，因此仅将其作为孕妇在妊娠期使用LMWH出现严重并发症或不良反应时的替代抗凝药物选择。

3 磺达肝癸钠对妊娠的影响

磺达肝癸钠是一种人工合成的戊糖衍生物，是选择性Ⅹ a因子抑制剂，它通过与抗凝血酶结合，增强Ⅹ a因子失活能力，而不与Ⅱ因子或血小板相互作用。磺达肝癸钠无免疫原性，不引起免疫应答，因此并发HIT的风险极低。虽然在体外胎盘模型的胎儿侧未检测到磺达肝癸钠[24]，但人体应用的结果却发现磺达肝癸钠可微量通过胎盘进入胎儿循环，通过屏障的药物剂量极低，对胎儿几乎不会产生影响[25]。在De Carolis等[26]的系统评价中，总结了65例妊娠期使用磺达肝癸钠的病例，发现并无严重出血事件发生，妊娠并发症发生率也与普通人群类似。其中，1例患者从妊娠7周开始注射磺达肝癸钠，胎儿因先天畸形（法洛四联症和丹迪 - 沃克综合征）而引产。然而由于病例数量有限，仍需要更大样本的研究来确定药物的安全性。就目前的证据而言，妊娠期或至少在妊娠早期，孕妇应谨慎使用磺达肝癸钠。美国胸科医师协会指南[8]指出，对于发生HIT或严重过敏反应的孕妇，不建议使用磺达肝癸钠进行替代治疗。

4 华法林对妊娠的影响

华法林是一种常用的香豆素类抗凝药，其抗凝机制是通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成从而发挥抗凝作用。由于华法林相对分子质量较低，很容易通过胎盘屏障到达胎儿体内。目前已经证实，母体在妊娠期，尤其在妊娠6～12周摄入华法林，可能导致一种被称为“华法林胚胎病”或“胎儿华法林综合征”的独特胚胎疾病。这种胚胎病最常见的表现为胎儿骨骼和软骨形成障碍，其特征是点状软骨营养障碍，表现为点状骨骺、鼻以及四肢发育不良。其他的表现有可能导致胎儿视神经萎缩、小头畸形、智力迟缓、痉挛和肌张力减退等。在妊娠后期尤其是分娩期，暴露华法林可能导致严重的胎儿出血事件（如颅内出血）或死胎[27]。另外，有研究[28]表明，华法林所导致的不良胎儿结局与使用剂量有关。当每日服用剂量小于5 mg时，相关并发症的发生风险与使用LMWH无明显差异，因此认为每日服用华法林剂量小于5 mg时对胎儿是安全的。尽管如此，仍有母体在妊娠期服用低剂量华法林，而出现胎儿骨骼发育异常的病例报道[29]。目前，华法林在产科的应用指征多为妊娠合并植入人工心脏瓣膜或妊娠合并瓣膜病同时伴有心房颤动者，而对RSA患者，大多数学者认为华法林并非抗凝首选药，除非合并瓣膜血栓问题必须使用，否则应选用其他抗凝药物，以规避华法林带来的胎儿畸形、出血、死胎等风险。如果必须使用华法林，则尽量选择在妊娠12周以后，并且剂量应控制在每日5 mg以下。

5 阿司匹林对妊娠的影响

阿司匹林是一种经典的抗血小板药物，它通过灭活环氧化酶来阻止血栓素A2的合成，从而达到抑制血小板聚集的作用。临床上通常将摄入剂量≤150 mg/d定义为低剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）。目前，LDA已在产科领域得到广泛应用。研究证实，LDA可有效降低高危孕妇发生先兆子痫的风险，而在合并PTS或自身免疫病的RSA患者中，LDA单独或与LMWH联合使用可明显改善患者的凝血状态、子宫胎盘局部血液动力学和微循环，从而降低流产率，改善RSA患者再次妊娠结局。然而，妊娠期使用阿司匹林的母胎安全性一直是人们关注的焦点。

5.1 母体风险

长期以来，妊娠期使用阿司匹林对母体安全的担忧主要包括是否增加母体出血及妊娠并发症的风险。1项纳入了10项RCT，共18 445例妊娠的meta分析表明[30]，LDA可能轻度增加母体胎盘早剥发生的风险（OR=1.35，95% CI 1.05～1.73）；然而在其他多项系统评价中并未得出这一结果[31-33]。2014年美国预防服务工作组的系统评价[31]中共纳入23 332名妊娠期使用LDA的受试者，并未发现暴露LDA增加胎盘早剥的发生率（RR=1.17，95% CI 0.93～1.48）。此外，产后出血发生的风险（22 760名受试者）和平均失血量（2 478名受试者）同样未见明显增加。一项2018年的meta分析[34]也得出了相似的结论，并进一步分析得出，无论LDA的摄入剂量≥100 mg/d（9 461名受试者）还是＜100 mg/d（3 147名受试者），都不会增加胎盘早剥或出血的风险。因此，基于目前的研究证据，普遍认为在妊娠期间应用LDA对母体是安全的，并不增加母体出血或其他妊娠并发症的风险。

5.2 胎儿风险

由于阿司匹林可以通过胎盘屏障，妊娠期使用阿司匹林必须关注其可能对胎儿造成的不良影响，主要包括是否增加胎儿畸形与胎儿出血的风险。

早在1959年已发现对妊娠9～11 d的小鼠使用大剂量阿司匹林，可引起胎鼠多种先天畸形，其中最多见的为先天性颅脊柱裂（无脑合并全脊柱裂）。虽然这种畸形在人类中罕见，但人类较多见的无脑儿、先天性脊柱裂可能与此有关[35]。此后，陆续在动物实验中发现妊娠早期暴露于大剂量阿司匹林与胸骨旁膈疝、腹裂（畸形）、心脏瓣膜缺损、唇腭裂、隐睾、尿道下裂等先天畸形有关。人类研究的早期文献[36-38]中曾提出，妊娠早期服用阿司匹林可能导致胎儿腹裂发生风险增高，然而这些研究均未说明摄入阿司匹林的剂量，也没有具体说明妊娠期使用的其他可能造成影响的药物。因此，上述研究中的结果无法完全归因于LDA。目前，已有多项针对妊娠期使用LDA的系统评价表明，妊娠期暴露于LDA与胎儿先天性畸形之间无明显关联[31-33]。此外，有学者对一项针对妊娠期LDA暴露的大型RCT研究的受试者进行了追踪随访，在分娩后12、18个月时分别对这些婴儿是否存在畸形、运动障碍、发育迟缓以及技能学习情况进行了调查，结果发现妊娠期暴露LDA并未增加这些问题的发生风险[39]。

动物研究[40]中发现母体在妊娠晚期暴露非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险，从而增加新生儿死亡或持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension，PPHN）的发生风险。一项病例对照研究[41]发现，胎儿在宫内暴露于NSAIDs可显著增加PPHN的发生风险（OR=21.47，95% CI 7.12～64.71）。然而妊娠期使用NSAIDs对胎儿造成的影响取决于多种因素，包括药物的种类、剂量、持续时间以及母体服用药物与分娩时的时间间隔，因此不能简单地将针对NSAIDs的研究结果均归因于LDA。在针对LDA的RCT研究中，有超过30 000名孕妇在妊娠晚期暴露LDA，但并未观察到胎儿或新生儿的死亡率升高[42]，从而推测LDA对胎儿动脉导管收缩能力的影响可以忽略。另外，有研究者采用超声多普勒血流仪对暴露LDA的胎儿动脉导管的血液动力学进行研究，结果发现暴露组的胎儿动脉导管血流动力学参数与对照组无明显差异[43]。因此，就目前的研究证据而言，多数研究者认为妊娠期暴露LDA并不增加胎儿动脉导管过早闭合和PPHN的风险。

关于妊娠期LDA暴露与新生儿出血事件的关系，多项RCT研究结果提示，LDA暴露组与对照组的新生儿颅内出血或其他部位出血的发生率无明显差异[31-32,42]。综上所述，现有证据表明，妊娠期使用LDA不会增加胎儿畸形、出血等的风险。

6 其他抗血小板药物对妊娠的影响

除阿司匹林外，其他抗血小板药物包括双嘧达莫、噻吩吡啶衍生物、GPⅡ b/ Ⅲ a受体拮抗剂等。这些药物尚未在妊娠妇女中得到广泛应用，目前仍缺乏在RSA妇女中用于改善妊娠结局的研究报道。对于阿司匹林抵抗或不能耐受的RSA患者，这些抗血小板药物能否替代阿司匹林改善RSA患者妊娠结局，以及妊娠期暴露于这些药物是否对母胎安全造成威胁，尚缺乏大样本、多中心的RCT研究。

7 直接口服抗凝药对妊娠的影响

直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）包括Ⅹ a因子特异性抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等）和Ⅱ a因子特异性抑制剂（达比加群酯等），因其给药方式便捷、无需监测凝血指标以及良好的有效性和安全性，在内科治疗中得到广泛应用。美国FDA和欧洲药品管理局指出，在动物实验中，妊娠期使用DOACs可能增加流产率。目前已有学者利用体外胎盘模型证实DOACs能穿透胎盘屏障[44]，因此无法排除DOACs的胎儿毒性作用。Lameijer等[45]分析了140例妊娠期使用DOACs的患者（包括1例PTS患者，其余为合并血栓患者），其中39例（28%）因对药物的担忧选择终止妊娠，而在继续妊娠的剩余101例患者中，流产率高达31%。这一结果与动物实验中观察到的高流产率一致，可能与DOACs的胎儿毒性有关。此外，在使用利伐沙班的患者中，有4%的胎儿出现骨骼和面部畸形，这也与动物实验中发现的畸形结果一致。因此，根据现有资料，不建议妊娠期妇女尤其是RSA患者使用DOACs。

8 结语

综上所述，在RSA患者的抗凝和抗血小板治疗中，目前认为妊娠期使用LMWH和LDA对母体及胎儿是安全的，但仍不能忽视相关并发症的发生，应避免超指征滥用。如果孕妇没有合并瓣膜血栓问题，应禁用华法林以避免胎儿畸形、出血、死胎等风险。对于LMWH不能耐受或发生HIT的患者，可选择达那肝素作为LMWH的替代，而因磺达肝癸钠可能通过胎盘，仍需要大样本研究来确认其胎儿安全性。对于LDA抵抗的患者，目前尚缺乏其他类型抗血小板药物（如氯吡格雷等）有效性与安全性的研究证据，RSA患者在妊娠期应当谨慎使用。在妊娠期使用新型DOACs可能增加流产、胎儿畸形的发生风险，不建议妊娠患者使用。