系统性红斑狼疮血液系统损害相关研究进展

张莉莉 张冬梅 李 韵 朱青青 谢长好

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种自身免疫介导、以免疫炎症为特征的结缔组织病，可累及多个系统。其中，血液系统损害常表现为贫血、白细胞减少及血小板减少中的一项或多项。本文对SLE患者血液系统损害相关研究进展进行综述。

1 SLE相关贫血

1.1 概述 贫血是SLE患者血液系统损害最常见表现，绝大多数患者表现为轻到中度贫血，极少数为重度贫血。根据贫血的机制，分为自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)、再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)、慢性病贫血(anemia of chronic disease，ACD)、缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)、肾性贫血(renal anaemia，RA)及恶性贫血等[1]。

1.2 SLE相关AIHA 在SLE患者中，有5%～14%患者发生AIHA[2]。但多项研究[2-3]发现AIHA的发生率被过高估计，原因是纳入了定义不明确的患者，有18%～65%的患者虽然存在Coombs试验阳性，但没有发生溶血性贫血。AIHA主要发病机制是自身抗体介导红细胞破坏增加，分为温抗体型AIHA和冷凝集素型AIHA[3]。在AIHA中，抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，APL)与补体激活的红细胞裂解有关。Artim-esen等[4]研究发现，AIHA和APL阳性率存在正相关关系，AIHA患者抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)的发生率明显高于无AIHA患者。AIHA的存在，意味着患者病情处于活动期，存在多系统的受累，生存率降低[2-3]。

1.3 SLE相关PRCA PRCA是骨髓红系造血干祖细胞受到不同病理因子影响而引起的单纯红细胞减少性贫血，是SLE中罕见的贫血原因[3,5]。PRCA的发生与自身抗体形成有关，其抗原靶点包括红细胞祖细胞、红细胞母细胞和促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)。某些细胞因子(如肿瘤坏死因子α)的过表达通过抑制红细胞祖细胞、影响铁的利用、减少EPO的产生而介导PRCA[6]。处于疾病活动期的SLE患者白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)分泌增多，IL-1可以抑制EPO的生成[1]。T细胞介导的造血抑制也被认为是SLE继发PRCA的机制之一[3]。

1.4 SLE相关AA AA是SLE非常罕见的并发症之一，已有文献资料[7-8]均以病例报告为主。AA可由SLE疾病本身引起，也可继发于治疗SLE的药物(如硫唑嘌呤、环磷酰胺等)。AA患者体内有针对骨髓前体的自身抗体存在，相关抗体可以抑制粒-巨噬细胞造血祖细胞和红系祖细胞骨髓集落形成。T细胞失调可能介导SLE患者骨髓再生障碍，异常T细胞可能通过异常的细胞因子网络或直接破坏造血祖细胞来抑制造血[7-8]。

1.5 SLE相关ACD ACD由慢性炎症抑制红细胞生成引起，又称“炎症性贫血”。介导ACD主要的炎症介质是铁调节蛋白、铁蛋白及C反应蛋白等。铁调节蛋白增加，调节铁在肠黏膜间转运，阻止过多的铁吸收；铁蛋白增加，转铁蛋白表达下降，导致巨噬细胞内铁转运异常[9]。慢性炎症刺激IL-1分泌致 EPO水平降低，EPO抗体和EPO受体抗体的存在致EPO反应受损，二者共同作用使红细胞生成受抑。SLE患者长期应用免疫抑制剂也参与ACD的发生。

1.6 SLE相关IDA IDA在SLE患者中较为常见，与铁的吸收、转运障碍及丢失有关。IDA发生机制包括：①长期服用非甾体抗炎药及糖皮质激素(glucocorticoid，GC)，致消化道黏膜损伤，铁吸收障碍；②消化道黏膜损伤和女性患者月经过多导致慢性失血；③单核-巨噬细胞系统内铁释放异常，铁转运异常，骨髓利用铁异常[1]。Mittal等[10]研究发现，与血清铁和铁蛋白水平相比，可溶性转铁蛋白受体水平是检测非溶血性贫血SLE患者铁缺乏的更好参数。

1.7 SLE相关RA 肾脏是SLE最易受累的器官之一，诊断为狼疮性肾炎的SLE患者，疾病控制不佳，进一步发展为慢性肾脏病，引起RA。RA的发生机制为：①肾小管周围间质纤维母细胞样细胞在慢性肾脏病状态下转化为肌成纤维细胞，合成EPO的能力丧失，导致EPO生成减少；②负铁平衡也是导致RA的关键因素，慢性肾脏病患者存在铁摄入减少和吸收障碍，同时体内积聚的毒素可影响铁释放；③尿毒症毒素影响红细胞膜，使红细胞寿命减少[11]。

1.8 SLE相关恶性贫血 恶性贫血是由叶酸和维生素B12缺乏引起。SLE患者体内产生抗壁细胞抗体和抗内因子抗体，与壁细胞及内因子结合，破坏胃酸分泌，影响叶酸和维生素B12吸收；同时维生素B12缺乏又加重胃肠黏膜损伤，使其吸收进一步减少[12]。

2 SLE相关白细胞减少

2.1 概述 白细胞减少表现为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少或二者共存。Gonzalez-Naranjo等[2]研究发现，80%的患者在整个观察期内(4.3年)至少出现过1次血液系统损害表现，有51.4%的患者表现为白细胞减少，其中有66.3%的患者表现为淋巴细胞减少。SLE患者的白细胞减少与疾病本身活动、感染、免疫抑制剂应用及并发血液系统疾病有关，由于没有明确的临床归因指标，这些不同情况之间鉴别诊断可能很困难[13]。

2.2 SLE相关中性粒细胞减少 体液和细胞免疫机制都可能参与中性粒细胞减少的发生。可能的机制是：①SLE患者外周血中存在抗中性粒细胞抗体，其与补体结合介导中性粒细胞破坏；②T淋巴细胞抑制粒-巨噬细胞集落形成单位致中性粒细胞生成减少；③肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导中性粒细胞凋亡增加；④边缘池和脾池改变，中性粒细胞边缘化增加；⑤某些药物的应用，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；⑥合并重度感染、中性粒细胞数量及功能均下降[14]。Carli等[13]在综合分析SLE继发白细胞减少的相关文章后指出，25.4%患者在初诊时出现中性粒细胞减少，20%～40%患者在病程中出现中性粒细胞减少，大多为轻中度，严重的中性粒细胞减少不常见，但能引起危及生命的感染。Lee等[15]研究发现，合并粒细胞缺乏症的SLE患者发生严重感染风险增加(OR=2.368)。

2.3 SLE相关淋巴细胞减少 淋巴细胞减少主要以T淋巴细胞亚群和B淋巴细胞亚群减少为主，其中CD4+T细胞亚群受到的影响更大。淋巴细胞减少的机制包括抗淋巴细胞抗体(antilymphocyte antibodies，ALA)、淋巴细胞过度凋亡、T细胞对补体介导的细胞溶解易感性增加、淋巴细胞生成障碍和淋巴细胞隔离等[16]。ALA是一组异质的自身抗体，主要通过介导补体作用和细胞毒作用影响淋巴细胞，它们的分子靶点包括人类白细胞抗原Ⅱ类抗原、白细胞介素-2受体、活化T细胞的可溶性产物、糖磷脂32和核糖体P蛋白等[14]。Li等[17]研究发现，SLE患者ALA比例在活动期(60.9%)与稳定期(24.2%)有显著差异。淋巴细胞凋亡增加也是淋巴细胞减少的原因之一，外周血T细胞对Fas介导的细胞凋亡高度敏感，Fas抗原上调可能导致细胞凋亡的增加[14]。关于SLE患者淋巴细胞减少的临床影响存在争议，Merayo-Chalico等[18]研究发现，淋巴细胞计数<1.0×109/L是需要静脉抗感染治疗或住院治疗的一个强有力感染独立预测因子，但Lertchaisataporn等[19]研究发现，重度和持续性淋巴细胞减少(<0.5×109/L)没有与任何感染间存在联系。

3 SLE相关血小板减少

3.1 概述 血小板减少也是SLE患者常见的血液系统损害之一，患病率10%～40%，严重的血小板减少症相对少见[4]。血小板减少分为急性型及慢性型，急性型起病急，血小板计数很低，有危及生命的出血风险，常与疾病活动有关，对GC治疗有反应；慢性型更常见，有时甚至在疾病其他方面相对稳定的情况下也会出现，与疾病活动的关系不大，对GC治疗反应通常较低。值得注意的是，特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)可能是SLE最初表现，早于SLE其他系统损害数月甚至数年。Fayyaz等[14]研究发现，在被诊断为ITP的患者中，有3%～15%的患者最终发展为SLE。合并有血小板减少症的患者疾病活动度高，存在更多的器官系统受累。患者很少死于出血引起的并发症，但总体预后不佳。血小板减少已经成为影响SLE患者生存预后的独立危险因素之一[4,14,20]。

3.2 主要发病机制 SLE患者由于自身免疫紊乱，产生多种抗体，包括抗血小板抗体、抗血小板生成素抗体、抗血小板生成素受体抗体和抗血小板膜糖蛋白抗体，这些抗体共同介导巨核细胞及血小板破坏[3-4,21]。同时，细胞免疫也参与血小板减少的发生。Cervera等[22]研究发现，在免疫性血小板减少患者体内，辅助T细胞和抗原提呈细胞的活性明显升高，相互作用明显加强，而抗血小板抗体的产生受到二者的共同调节；CD4+CD25调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)通过免疫抑制维持自身抗原耐受，而活动期SLE患者通常表达低水平或功能缺陷的Treg[1,21]。

3.3 APS与SLE血小板减少的联系 APS可继发于自身免疫性疾病，其中SLE最常见。APS临床表现为反复动静脉血栓形成、血小板减少及复发性流产。30%～40%的SLE患者外周血中存在APL，APL与磷脂和在各种细胞表达的膜蛋白结合，诱导血小板的活化和聚集，形成高凝状态，在动静脉血栓形成过程中消耗大量血小板[14,23]。

3.4 其他发病机制 SLE患者继发重度白细胞减少，可引起细菌、病毒或真菌等感染，重症感染可引起血小板减少[13]。血小板减少也可能是硫唑嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗副作用。SLE并发其他疾病(Evans综合征、血栓性血小板减少性紫癜等)均会有血小板减少表现。

4 SLE血液系统损害的治疗

4.1 GC GC是SLE血液系统损害患者的一线治疗选择，通过作用于网状内皮系统抑制组织巨噬细胞，减少抗体的产生[3]。随着GC使用经验的增加和循证医学的发展，现在强调激素治疗的个体化，即根据患者不同的疾病活动水平选择不同剂量的激素。对于急性型血小板减少、重度AIHA、常规剂量疗效不佳的患者，通常采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，常用剂量为250～1 000 mg/d，连用3 d逐渐减量，减药速度按病情调整。大剂量激素应用带来的不良影响如肥胖、骨质疏松、血压血糖升高等不可忽视。在保持疾病稳定性的前提下，充分应用免疫抑制剂或生物制剂，有助于减少甚至停止激素的使用。

4.2 免疫抑制剂 SLE血液系统损害患者在应用激素治疗过程中，出现反应不佳、无反应或在激素减量过程中出现病情反复等情况，可加用免疫抑制剂。免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、长春新碱、环孢素、吗替麦考酚酯及他克莫司等。免疫抑制剂的选择应基于现有的循证医学证据，结合器官系统的活动情况，个体化选择[24]。环磷酰胺在治疗难治性血小板减少症、AA及AIHA方面都有报告[3,25]。吗替麦考酚酯用于狼疮性肾炎诱导缓解和维持治疗，近期已有其治疗AIHA，与环孢素联合治疗PRCA的报告[3]。近年来，他克莫司在治疗SLE肾外表现方面的研究越来越受到重视。Li等[26]回顾了应用他克莫司治疗的20例SLE难治性血小板减少症患者临床资料，治疗1个月后，3例(15%)患者无反应、3例(15%)患者完全反应、14例(70%)患者部分反应，6个月后，所有患者均获得部分或完全缓解，无复发，完全缓解率为75%，表明他克莫司治疗SLE难治性血小板减少症是有效的。

4.3 生物制剂 近年来，生物制剂作为二线治疗方案活跃在SLE治疗舞台中。利妥昔单抗(rituximab，RTX)是一种抗CD20的单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒机制快速消耗外周血CD20+B细胞，降低循环自身抗体水平。Serris等[27]研究发现，患者的初始应答率高达86%，完全应答率为60.5%，即使在复发情况下也有良好的效果。值得注意的是，机体可能会通过升高B淋巴细胞刺激因子水平，阻止B细胞耗竭及浆细胞分化，对RTX产生耐药性。贝利木单抗是一种与B淋巴细胞刺激因子结合的高亲和力全人单克隆抗体，其用于SLE相关血小板减少症长期维持治疗的疗效已得到证实[28]。Zhang等[29]发表了贝利木单抗III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究数据，该研究纳入了677例患者，随访至52周，贝利木单抗组患者的应答率高于安慰剂组(53.8%vs40.1%，P=0.001)，在泼尼松基线治疗剂量>7.5 mg/d患者中，贝利木单抗组激素使用量显著减少(P=0.023)，两组间不良事件发生率相似，由此证实在来自东北亚的SLE患者中，应用贝利木单抗能显著改善疾病活动性，减少激素使用量，没有新的安全问题。

4.4 免疫球蛋白 静脉注射免疫球蛋白在重度血小板减少症和AIHA患者中应用效果良好，其作用机制包括封闭独特型抗体、中和致病性抗体、调节淋巴细胞功能、诱导淋巴细胞和单核细胞凋亡等。

4.5 血浆置换 血浆置换疗法能快速清除自身抗体及免疫复合物，对于SLE相关难治性重症AIHA有较好疗效，是治疗血栓性血小板减少性紫癜的首选方法。

4.6 间充质干细胞移植 间充质干细胞是一种能分化为多个间充质组织的多潜能非造血祖细胞，它们能够重建功能性造血微环境，促进造血干细胞生成。Li等[30]研究了间充质干细胞移植(mesenchymal stem cell transplantation，MSCT)在SLE难治性血细胞减少中的作用，共纳入35例患者，进行MSCT，平均随访21个月，结果大多数患者血细胞计数明显改善，疾病活动指数下降，伴有Treg计数升高和辅助T细胞17计数降低(MSCT效应机制主要观察Treg和辅助T细胞17计数的百分比)，提示MSCT可逆转SLE难治性血细胞减少患者的血液学异常。

4.7 脾切除术 合并血小板减少和AIHA的SLE患者在接受GC和不同免疫抑制剂方案治疗后，出现反应不佳或无反应，药物不耐受，多次复发等情况还可采用脾切除术。脾切除术在SLE治疗中作用存在争议，其疗效尚未得到一致性结论[3,25]。Barron等[31]研究了SLE及APS患者脾切除术后临床疗效及预后，与无SLE和APS患者相比，SLE患者和APS患者行脾切除术后疾病缓解率不高，出现并发症比例高，复发率增加。但Newman等[3]研究发现，在12例严重血小板减少患者中，有9例行脾切除术，6例患者获得了长期完全缓解，2例患者在没有任何病情恶化的情况下有部分缓解，表明脾切除术在SLE血小板减少治疗中占有一席之地。

4.8 其他治疗 达那唑应用于GC治疗失败的SLE相关血小板减少症，与GC联合也可用于难治性AIHA的治疗[1]。重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素可以促进血细胞生成。对于IDA，治疗需补充铁剂。对于恶性贫血，治疗需补充维生素B12及叶酸。补充EPO和铁剂是RA和ACD治疗重点。

综上所述，SLE患者血液系统损害常见，表现形式多样，其中溶血性贫血、重度白细胞减少及急性型血小板减少症可能威胁患者生命。对于以血液系统损害为首发表现的SLE患者，临床医师应提高警惕，避免误诊为单纯的血液病及其他疾病。治疗上，首先尽可能明确引起血细胞减少的原因，如免疫抑制剂的应用和感染等，排除其他原因，由疾病活动引起的血液系统损害治疗首选GC，其次联合免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白及血浆置换等，同时积极的对症治疗也必不可少。