阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞注射液治疗急性脑卒中的临床疗效

胡 明 王宏保 谢富友 魏 昆 徐丹丹 施家正 蔡龙甲

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是由各种原因所致的突发性脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，继发引起神经功能障碍，具有高发病率、高致死率和高致残率等特点[1-2]。目前，临床多采用实时性血管溶栓、抗血小板、抗凝和介入等方法治疗[3]。作为新型重组组织型纤溶酶原激活剂，阿替普酶能与血栓内纤维蛋白不断形成复合体，迅速疏通闭塞血管[4]，是治疗AIS的主要且有效手段，但其有严格的适应证和“时间窗”限制[5]。丁苯酞是通过人工合成而得到的消旋类化合物，可有效改善缺血部位脑组织循环与能量代谢，促进血管生成和神经功能恢复[6-7]。为进一步改善AIS患者神经功能，本研究采用阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞注射液治疗AIS，观察其临床治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取安徽省庐江县人民医院2017年1月至2019年11月收治的55例AIS患者作为研究对象。采用随机数字表法将其分为研究组(27例)与对照组(28例)。在常规治疗的基础上，对照组采用阿替普酶静脉溶栓治疗，研究组采用阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗。两组患者年龄、体质指数、性别、吸烟、饮酒、高血压病史、糖尿病病史、心房纤颤病史与血脂异常情况等一般资料进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①经临床检查确诊为AIS者；②年龄≥18岁，发病时间<4.5 h，症状持续超过1 h不缓解者；③头部CT排除出血及未见大面积早期显影者；④未桥接血管内介入治疗者。排除标准：①3个月内有头部外伤及脑卒中病史或心肌梗死病史者；②可疑蛛网膜下腔出血、活动性内出血者；③头部CT显示大面积脑梗死(梗死>1/3大脑中动脉供血区)者；④既往有颅内出血史，颅内动脉瘤、动静脉畸形或颅内肿瘤，近期有过颅脑或脊髓的手术史者；⑤发病时间无法确定(觉醒型卒中)者；⑥经积极降压治疗后收缩压>185 mmHg 或舒张压>110 mmHg者；⑦严重低血糖(血糖<2.7 mmol/L)者；⑧严重心肺、肝、肾功能不全者；⑨妊娠期或哺乳期者。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.3 方法 两组患者确诊后均接受常规的降脂、降压、降糖、保护脑细胞等对症治疗。两组患者均以标准应用剂量为0.9 mg/kg的阿替普酶(生产厂家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，批号：S20160054、S20160055)进行静脉溶栓治疗，最大使用剂量≤90 mg，溶于专用溶剂配成50 mL溶液，治疗开始时即静脉推注10%的总剂量，剩余剂量通过输液泵在1 h内静脉完成。溶栓治疗24 h后即进行影像学检查，以排除颅内继发性出血可能。静脉溶栓治疗24 h内禁止使用抗凝、抗血小板聚集药物(阿司匹林、氯吡格雷等)。研究组患者在接受上述阿替普酶静脉溶栓治疗的基础上，联合静脉滴注丁苯酞注射液(生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批号：H20100041)，每次100 mL，每日2次。两组患者均持续治疗7 d。

1.4 观察指标 采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[8]评估两组患者治疗前、治疗第24小时和第7天的NIHSS得分情况，得分越低表示神经功能越好。另外，本研究还采用改良后的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[9]评估治疗第24小时和第7天的mRS得分情况，得分越高表示神经功能缺损症状越严重。

2 结果

2.1 两组患者NIHSS得分和mRS得分情况比较 治疗前，两组患者NIHSS得分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗第24小时与第7天的NIHSS得分均逐渐降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。研究组患者治疗第24小时与第7天的平均NIHSS得分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；不同治疗方案和时间对NIHSS得分无交互作用(P=0.189)。研究组患者治疗第24小时与第7天的平均mRS得分也均低于对照组，且治疗第7天的差异有统计学意义(P<0.05)，不同治疗方案和时间对mRS得分有交互作用(P=0.033)。见表2。

2.2 GEE模型比对结果 与对照组相比，GEE模型显示，研究组患者治疗第24小时与第7天的NIHSS得分平均降低3.071(95%置信区间：-5.280～-0.862；P=0.006)，mRS得分平均降低1.190(95%置信区间：-1.953～-0.428；P=0.002)。见表3。

表3 GEE分析两组患者不同时间点NIHSS和mRS平均得分差异

2.3 不良反应情况 两组患者治疗期间均无颅内继发性出血等不良反应发生。

3 讨论

AIS是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%[10]，若不及时干预治疗，可导致严重程度不一的神经功能障碍，甚至死亡。目前，血管溶栓是临床上治疗AIS最直接也是最有效的方法。但值得注意的是，即使早期给予患者溶栓治疗，部分患者的神经功能缺损症状仍未见改善，且治疗期间常伴颅内出血等风险，甚至发生再灌注损伤[11]。研究[7]表明丁苯酞能有效改善大鼠脑组织缺血再灌注损伤。近年来，研究[13-14]发现联合用药方案治疗AIS效果更明确，见效迅速。基于此，本研究采用临床试验研究，在给予患者阿替普酶静脉溶栓治疗的基础上，探讨联合使用丁苯酞注射液治疗AIS的临床效果，为临床医师治疗AIS提供新的研究方案。

本研究结果显示，两组患者均给予阿替普酶静脉溶栓治疗后，患者第24小时和第7天的NIHSS得分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，与以往研究[4,12]结果一致，提示阿替普酶静脉溶栓治疗可以明显改善患者的神经功能。另外，本研究结果显示，研究组患者在接受阿替普酶静脉溶栓和丁苯酞注射液静脉滴注治疗后，第24小时和第7天的NIHSS得分和mRS得分均低于对照组，且治疗期间患者均无不良反应发生。卫晓红等[13]和赵洁等[14]研究发现，研究组患者接受丁苯酞联合阿替普酶治疗后，NIHSS得分低于对照组，且患者侧支循环及血流速度明显改善，但仅采用单因素分析方法分析联合用药对患者治疗后神经功能的影响，未充分考虑其他危险因素(如高血压、高血脂)的影响，因此，存在一定局限性。在以往研究的基础上，本研究采用重复测量资料方差分析和GEE模型，能解决重复测量数据之间的内部相关性，更好地利用治疗后多时间点的NIHSS得分和mRS得分，并在模型中调整脑卒中发病的多个危险因素(吸烟、饮酒和高血压病史等)，为阿替普酶静脉溶栓联合使用丁苯酞更利于改善AIS患者神经缺损状况提供了更坚实的临床证据。

丁苯酞是通过人工合成而得到的消旋类化合物，与天然左旋芹菜甲素结构相同，具有抗自由基损伤、保护线粒体免受缺血损伤等作用，明显改善患者的炎症因子表达。另一方面，它能保护血管结构的完整性，增加缺血区域微血管数量，帮助血管管径恢复，增加动脉血流速度。因此，通过联合用药方案，丁苯酞可能通过以上特性，弥补阿替普酶对血管扩张不佳的作用，进而有效地改善患者神经功能缺损症状，促进神经功能恢复[15-16]。

综上所述，阿替普酶静脉溶栓联合使用丁苯酞能有效改善AIS患者神经功能障碍，提高临床疗效，值得临床推广使用。但本研究样本量较小，且观察时间较短，需进一步进行大样本、长时间的临床研究加以证实。