老年类风湿性关节炎与肌少症相关性研究进展

从晶晶 何平

作者单位：430022 湖北省武汉市，华中科技大学同济医学院附属协和医院老年病科

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis， RA)是以慢性对称性多关节炎为特征的自身免疫性疾病，在女性尤其是老年女性中多发，常以双手、腕、足等对称性小关节红、肿、热、痛、功能障碍以及关节僵硬和畸形为主要临床表现。 其主要病理特征为滑膜慢性炎症、软骨破坏及骨质侵蚀，也可累及心脏、胸膜、肺、眼等关节外组织而出现非特异性炎症病变如心包炎、胸膜炎、肺肉芽肿、小血管炎以及角膜炎等，造成病人活动功能障碍或残疾，增加社会经济负担［1］。

肌少症(sarcopenia)是一种与增龄相关的进行性肌肉质量减少和肌肉强度下降并伴有生理功能减退的老年综合征，引起活动障碍、衰弱、跌倒及增加死亡风险，严重影响老年人的生活质量。 1989 年Rosenberg［2］首次提出肌少症的临床概念。 2010 年欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP)［3］根据肌少症的病因，将其分为原发性和继发性两类：原发性肌少症主要与增龄、衰老有关；继发性肌少症主要与长期不活动或活动减少，慢性疾病状态如内分泌疾病、炎症性疾病、晚期器官衰竭、恶性肿瘤以及长期营养不良有关。 2018 年国际疾病分类-10-临床修正版(ICD-10-CM)将肌少症作为一个新的独立的疾病而建立疾病编码M62.84。 目前世界上已有多种指南或共识对肌少症的诊断标准进行了阐述，如2010 年及2018 年EWGSOP 共识［3-4］、2011 年国际肌少症工作组(IWGS)共识［5］、2014 年国际健康组织 基 金 会 肌 少 症 项 目(FNIH)［6］以 及2014 年 和2016 年亚洲肌少症工作组(AWGS)共识［7］等。 肌量、肌力和躯体活动功能下降是诊断肌少症的必需要素之一。 本综述主要从RA 与肌少症之间的关系和RA 相关性肌少症的发病机制两方面进行阐述。

1 RA 与肌少症之间的关系

RA 可引起病人骨骼肌质量减少和功能减退，增加肌少症的发生。 日本一项纳入388 例女性RA 病人的横断面调查发现：65 岁以上的病人中，肌少症的发生率达51%；年龄增加、RA 病程长、Steinbrocker 分期高(Ⅲ和Ⅳ期)及营养状况差是诱发肌少症的独立危险因素［8］。 另一项横断面调查纳入患RA 和健康的成年女性各40 例，RA 病人中肌少症前期的发病率(20%)明显高于健康者(7%)［9］。 此外，一项对患病至少2 年的RA 女性和健康女性各30 例的研究发现，RA 病人的骨骼肌质量指数(SMI)显著下降，RA 病人组肌少症的发病率(13%) 也明显高于健康组(3%)［10］。

肌少症增加RA 病人活动功能障碍、失能、跌倒、衰弱以及死亡风险。 多项针对RA 女性病人的横断面调查发现，肌少症是RA 病人跌倒、骨折、失能风险及住院率增加的重要危险因素，严重影响病人的生活质量［8-9］。 肌少症还与RA 病人心血管代谢风险增加、骨侵蚀加重以及体质量增加有关［11］。 心血管代谢疾病是RA 病人死亡的主要原因，其在RA 病人中的发病率高达50%［12］。 这些研究提示，肌少症可能是评估RA 病人远期预后的重要预测因子。

2 RA 相关性肌少症的发病机制

2.1 活动障碍 关节疼痛、僵硬畸形以及关节外组织的严重损伤如心包积液、心功能衰竭、严重周围神经病变等使RA 病人活动量减少或卧床。 活动不足或卧床使骨骼肌对胰岛素敏感性明显下降，线粒体内氧化应激活性增加并释放大量活性氧物质，骨骼肌蛋白合成减少，肌肉对葡萄糖的摄取下降，引起骨骼肌量丢失及功能障碍［13］。 活动减少使四肢或内脏脂肪堆积，这种异常脂肪增加与骨骼肌质量及躯体活动功能下降形成负反馈循环，导致肥胖性肌少症的形成。 RA 病人通过运动训练尤其是抗阻力运动可改善关节疼痛，提高骨骼肌质量及功能，预防关节畸形及减少跌倒和骨折风险，明显改善病人的生活质量［14］。 此外，运动干预还可减少RA 病人并发心血管疾病、胰岛素抵抗及脂质代谢异常等风险［15］。

2.2 蛋白质摄入不足及必需氨基酸合成减少 蛋白质是维持人体肌肉质量的重要成分，约占肌肉质量的20%，蛋白质摄入不足和必需氨基酸合成减少均会影响骨骼肌的质量和功能。 研究发现，5.8%～10.7%的RA 病人存在厌食或药物相关性食欲不振使蛋白质摄入不足［16］。 疾病状态下能量消耗增加、必需氨基酸合成减少以及饮食结构中营养失衡，进一步降低骨骼肌质量和功能［17］。 给予高蛋白饮食或补充必需氨基酸可增加RA 病人四肢瘦体质量，并在一定程度上改善肌肉力量及躯体功能［18］。 补充高剂量的必需氨基酸明显提高老年人的肌肉蛋白质合成［19］。

2.3 泛素-蛋白酶体系统(UPS)激活 机体内80%以上的蛋白质降解都依赖于UPS 的调控作用。 肌肉萎缩F-box(muscle atrophy F-box， MAFbx 或atrogin-1)和肌环指蛋白-1(muscle ring finger-1， MuRF1)作为两种关键的肌肉特异性-E3-泛素连接酶被UPS 激活后在骨骼肌中转录增加，进而促进骨骼肌纤维蛋白降解［20］。RA 大鼠骨骼肌中UPS 活化的标志物分子如atrogin-1和MuRF1 的表达显著上调，UPS 活化与RA 大鼠骨骼肌质量、肌纤维横截面积、肌纤维大小以及骨骼肌力量密切相关［21］。

2.4 自噬-溶酶体蛋白酶系统(ALS)激活 ALS 也是一种重要的蛋白质降解途径，通过降解细胞内损伤的细胞器和错误折叠的蛋白质而发挥清道夫作用。 在骨骼肌中，ALS 活性过高可导致细胞自噬和蛋白质分解增加，骨骼肌质量下降；ALS 活性不足则导致骨骼肌内糖脂代谢异常、胰岛素抵抗、肌纤维乏力以及耐力运动能力下降［22］。 在RA-肌少症大鼠中发现，腓肠肌内的自噬相关基因如LC3、Bnip-3 和Gabarap1 的表达水平明显上调［23］。 对行关节置换术的20 例RA 病人和16例骨性关节炎病人的滑膜组织检测也发现，RA 病人中自噬相关的标志性蛋白，如belcin1、Atg5 及LC3-Ⅱ的表达明显高于骨性关节炎病人，且LC3-Ⅱ表达水平增加与血清CRP 升高、血沉增快有关［24］，提示ALS 过度活化可能参与RA 相关性肌少症的发病，且反映RA疾病的活动性。

2.5 炎症因子失衡 慢性持续性滑膜炎是RA 的特征性病理表现，关节内存在大量被激活的免疫细胞及其释放的促炎因子，激活滑膜成纤维细胞产生一系列细胞因子、黏附因子及基质降解酶，诱发炎症，破坏细胞外基质，使骨和软骨出现进行性损伤［1］。 RA 病人血清中促炎标志物如TNF-α、IL-6、IL-1β 等水平增加，其中TNF-α 和IL-6 被认为是触发炎症和关节损害的主要因子，而肌少症与TNF-α 和IL-6 的水平升高具有相关性［25］。 巨噬细胞、淋巴细胞及骨骼肌细胞都可产生TNF-α，TNF-α 结合细胞表面相应受体TNFR1 后招募下游信号分子TFAF-2 及激活NF-κB，使UPS 活化并增加atrogin-1 和MuRF1 转录表达，促进骨骼肌蛋白的降解［26］。 NF-κB 途径的激活还抑制肌卫星细胞的增殖分化，影响骨骼肌纤维损伤的修复［27］。 此外，IL-6 和TNF-α 还能诱导骨骼肌出现胰岛素抵抗、活性氧含量增加以及骨骼肌线粒体功能障碍，影响骨骼肌功能［28］。 IL-6 抑制剂——托珠单抗可增加RA 病人的瘦体质量而不影响脂肪含量［29］。 最近Tada 等［30］研究还表明，与RA-非肌少症病人比较，RA-肌少症病人的血清基质金属蛋白酶-3(MMP-3)水平显著升高，MMP-3 可能是预测RA 病人肌少症的有效标志物。

2.6 维生素D 减少 维生素D 可增加骨骼肌纤维数量及体积，促进肌细胞增殖、分化及肌肉蛋白质的合成，在维持肌肉健康中起重要作用。 一项共纳入3203例风湿病病人(其中1386 例RA 病人)的横断面研究显示，血清维生素D 水平不足(＜50 nmol/L)的病人达17.8%，维生素D 严重不足(＜25 nmol/L)的病人可达1.6%［31］。 荟萃分析的结果也显示，RA 病人比健康人的血清维生素D 浓度更低［32］。 然而，Ono 等［33］对RA大鼠补充维生素D 却未发现骨骼肌质量合成相关指标如肌纤维横截面积、atrogin-1 和MuRF1、肌分化因子(MyoD)、成肌素(myogenin)以及肌生成抑制素(myostatin)等改变。 维生素D 与RA 相关性肌少症之间的关系尚待阐明。

2.7 生长激素(GH)和(或)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)减少 GH 由垂体分泌并释放到外周通过IGF-1 依赖性或非依赖性途径发挥促骨骼肌蛋白合成的作用。 研究发现，RA 病人外周血中的GH［34］和IGF-1［35］水平明显低于健康者，且血清IGF-1 水平降低与四肢瘦肉指数降低、肌肉密度减少、疾病活动以及病情加重相关［35］。 在RA 大鼠模型中也发现肝脏和外周血中的IGF-1 水平下降［36］。 而RA 大鼠补充重组IGF-1 后，骨骼肌质量明显增加［37］。 RA 病人出现GH和IGF-1 水平的变化可能与炎症状态有关。 TNF-α 和IL-1β 等细胞因子可抑制垂体分泌GH 及肝脏合成IGF-1，从而降低外周血中的GH 和IGF-1 含量［38］。 临床研究也发现，TNF-α 抑制剂可明显提高RA 病人外周血中的IGF-1 含量，并增加净体质量［39］。

2.8 myostatin 的异常 作为转化生长因子(TGF)-β超家族的成员之一，myostatin 是骨骼肌生长及再生的负调控因子。 Mstn-/-(myostatin 基因)小鼠骨骼肌纤维数量及体积增大、肌纤维横截面积增加，而过表达或补充myostatin 的小鼠出现骨骼肌萎缩。 myostatin 通过活化其受体——活化素Ⅱ型受体(ActRⅡA 或ActRⅡB)起作用，受体活化后可招募活化素Ⅰ型受体(Akt4或Akt5)并使Smad2/3/4 磷酸化而形成复合体结构，该复合体转入细胞核内调控靶基因转录。 这一过程可与调控蛋白质代谢相关途径如Akt/FOXO 通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、UPS 等相互作用，引起肌肉蛋白降解增加，诱发肌肉萎缩［40］。 研究发现，RA-肌少症大鼠血清和腓肠肌中的myostatin 素水平明显降低［21］。 抗myostatin 抗体或Mstn-/-基因敲除可使RA大鼠跗骨关节的炎症水平、骨侵蚀面积、破骨细胞数量、关节肿胀面积以及骨骼肌功能得到明显改善［41］。

2.9 脂联素(adiponectin)增加 脂联素是一种主要由脂肪细胞分泌的内源性生物活性分子，可调节葡萄糖和脂肪酸氧化。 骨骼肌细胞也可通过自分泌或旁分泌方式局部产生脂联素，并表达脂联素受体而介导能量代谢和骨骼肌功能调控［42］。 研究发现，RA 病人血清脂联素水平显著升高，且其升高与低四肢瘦肉指数、疾病活动及病情加重相关［35］。 脂联素刺激RA 病人的滑膜成纤维细胞激活，并释放促炎因子如IL-8、IL-6、IL-11 及单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)，还通过调控肌源性调节因子如MyoD、myogenin、Myf-5 等表达影响肌细胞增殖分化［43］。

3 总结

肌少症在RA 病人中的发病率高，随着RA 病情进展，肌少症的进展也加速。 肌少症使RA 病人跌倒、骨折、失能、心血管代谢等风险增加，严重影响病人的生活质量。 RA 相关性肌少症是一个多机制参与的病理过程，病人活动障碍、蛋白质摄入不足及氨基酸合成减少、ALS 激活、UPS 激活、炎症因子失衡、维生素D减少、GH-IGF-1 减少、myostatin 的异常以及脂联素增加等可能参与其中。