心力衰竭与肌少症的研究进展

瓜超君 李铁军 王佳贺

肌少症(sarcopenia)是与增龄相关的进行性、广泛的肌肉量减少和(或)肌肉强度下降或肌肉生理功能减退。 心力衰竭(heart failure，HF)是我国老年病人常见慢性疾病之一，是各种心脏病进展的终末阶段，5 年存活率不足50%。 目前，HF 与肌少症的相关研究较少，有研究显示HF 会加快肌少症进展的过程，而肌少症也会对HF 病人的预后产生不良影响［1-2］。 本文就HF 与肌少症的相关性、发病机制及治疗的研究进展作一综述。

1 HF 与肌少症的相关性

现有的临床研究已充分证明HF 合并肌少症的发病率较高［3］。 Niedziela 等［4］的研究发现，肌肉质量减少增加CHF 病人的死亡率。 Eiichi 等［5］的研究发现，HF 病人中54%的病人合并肌少症，且其心率、BNP 水平显著高于不合并肌少症的HF 病人。 Kitzman 等［6］的研究发现，老年射血分数保留的HF 病人运动耐量降低与肌少症的发生明显相关。 Jung 等［7］的研究发现，肌少症相关肥胖在韩国射血分数保留的HF 病人中发病率更高，且和运动耐量降低明显相关。 尽管已有研究证实了HF 与肌少症明显相关，但由于肌少症、肌少症性肥胖、恶液质的诊断标准尚无国际统一规定，每个研究的入选标准、体成分测定方法等也存在差异，因此进一步的相关研究仍存在挑战。

2 HF 与肌少症的发病机制

目前的研究认为HF 合并肌少症的病理生理机制学说主要有蛋白质代谢失衡、氧化应激反应和骨骼肌萎缩纤维转化。 现有的研究主要集中在营养失衡、炎症、激素变化、氧化应激、自噬和凋亡分子水平，而在人体组织器官水平，系统明确的病理生理机制尚有待研究［8］。 Fonseca 等［9］最新的研究发现，HF 合并肌少症的病人，尤其是男性病人，其静息肌肉交感神经活性明显增强，而最大运动耐量后肌肉迷走神经活性明显减弱。 HF 病人过度的交感神经激活可影响骨骼肌代谢，减少骨骼肌合成，同时慢性交感-迷走神经失衡可对骨骼肌产生毒性作用，增加骨骼肌的分解，促进肌少症的发生，提示交感-迷走神经失衡是男性HF 病人发生肌少症的可能机制之一，为未来治疗提供了研究方向。 Lopez 等［10］的研究发现，低骨骼肌质量能独立预测CHF 病人的死亡率及再住院率。

2.1 血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ) AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)中的主要活性激素，其在HF 的发生中参与重要的病理生理过程，在HF 病人中普遍表达增多。 目前的研究发现，AngⅡ可以通过增强泛素蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)活性，促进蛋白质水解，还可以通过各种途径抑制蛋白质的合成。 在AngⅡ基因敲除小鼠中，p16 的表达增加与肌少症明显相关，而A1-7-Mas 通路的过度激活可减轻老龄小鼠的肌肉减少和骨质疏松，提示RAS 的慢性过度激活是骨骼肌早期老化的主要原因［11］。 同时Quiroga 等［12］的研究发现，AngⅡ通过增加小鼠体内基础蛋白激酶B(Akt)和细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平影响骨骼肌代谢，降低小鼠骨骼肌质量。

2.2 肌肉生长抑制素(myostatin) 肌肉生长抑制素是转化生长因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)家族中的一种分泌型多肽，是肌肉生长的负向调节因子。 HF 小鼠的心肌细胞可以通过上调心肌肌肉生长抑制素的表达引起骨骼肌萎缩，导致骨骼肌肌肉含量减少，而加入肌肉生长抑制素阻断抗体(JA-16)可明显阻断该过程［13］。 研究发现，HF 病人肌肉生长抑制素mRNA 的表达明显升高［14］。 Jin 等［15］的研究发现，小鼠中GDF11PRO-Fc 的表达通过TGF-βactri-SMAD 2/3 信号传导通路调节成纤维细胞凋亡进而减轻肌肉生长抑制素诱导的骨骼肌萎缩和纤维化进程。 这些研究提示，高表达的肌肉生长抑制素参与了HF 合并肌少症的发生。

2.3 人类胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1 是由70 个氨基酸组成的单链碱性多肽分子，可以促进细胞生长，在HF 发生的病理生理过程中发挥重要作用。 IGF-1/生长激素(GH)轴的改变引起促炎性细胞因子生成，参与机体能量代谢调节。 IGF-1 可通过胰岛素受体底物(IRS)-1 和Akt磷酸化下调Atrogin-1 的表达，导致肌肉分解代谢增加，参与HF 病人肌少症的发生。 Barclay 等［16］的研究发现，肌醇六磷酸激酶1(IP6K1)可能参与IGF-1 信号传导，从而导致肌肉含量减少。 新近的研究集中在寻找IGF 相关亚型与HF 合并肌少症的机制通路。

2.4 卵泡抑制素(follistatin) 卵泡抑制素是肌肉生长的负向调节因子， 其可以通过AKT、 p70S6K、TBC1D1、TBC1D4、PAK1 等多种机制通路调控肌肉的合成分解。 Lodberg 等［17］的研究发现，小鼠过表达卵泡抑制素可以提高肌肉含量。 HF 大鼠中卵泡抑制素的表达明显降低，与肌肉含量下降相关，提示卵泡抑制素参与HF 合并肌少症的发生［18］。

2.5 睾酮(testosterone) 睾酮由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺也能少量分泌，其在骨骼肌线粒体转录中起着重要的调节作用，对骨骼肌萎缩及肌肉细胞凋亡具有保护作用。 Shin 等［19］的研究发现，睾酮能刺激成肌细胞培养系统中的卫星细胞的有丝分裂活性，进而促进肌肉再生，还可以激活G 蛋白连接受体使成肌细胞内Ca2＋浓度升高，进而促进肌肉合成。 HF病人中睾酮水平普遍降低，这些研究提示睾酮对HF病人肌少症的发生起着重要作用。

2.6 TNF-α TNF-α 是炎症反应细胞因子，在HF 病人中明显表达增多。 TNF-α 可通过线粒体的电子传递产生活性氧簇，从而激活NF-κB，导致肌肉分解。 TNFα 还可以通过金属蛋白酶通路调控细胞凋亡，通过FoxO 转录因子通路调控溶酶体的自噬参与肌肉萎缩纤维化［20］。 这些研究提示，TNF-α 是导致CHF 病人骨骼肌萎缩及其收缩功能障碍的可能机制之一。

2.7 组织蛋白酶D(cathepsin D) 组织蛋白酶D 是一种普遍存在的溶酶体蛋白酶，主要通过氧化应激分泌。 Hoes 等［21］的研究发现，HF 病人中组织蛋白酶D的表达增加且和不良预后相关，心肌细胞在应激状态下可分泌释放组织蛋白酶D，ShRNA 沉默组织蛋白酶D 基因后可以导致心肌细胞坏死增加，抑制心肌细胞自噬，对HF 病人骨骼肌代谢功能产生影响，进而参与HF 合并肌少症的发病机制。

2.8 生长分化因子-15(GDF-15) GDF-15 是新进发现的与HF 合并肌少症相关的细胞因子之一，但是其在HF 合并肌少症的发病机制研究中尚不清楚，Nakajima 等［22］的研究发现，GDF-15 可以作为筛查HF合并肌少症的生物标志物，尤其可用在心血管手术前识别有肌肉萎缩和肾功能障碍的高危病人。

2.9 乙酰化赖氨酸(acetyl-lysine) Tsuda 等［23］的研究发现，血浆乙酰化赖氨酸通过增强线粒体乙酰化影响骨骼肌脂肪酸β 氧化，进而介导HF 病人肌少症的发生。

3 HF 与肌少症的治疗

目前HF 合并肌少症的治疗仍在研究阶段，可供临床选择的治疗方案十分有限，大部分研究集中在饮食调控及康复锻炼，相关的药物研究较少［24］。

3.1 蛋白质与氨基酸 蛋白质摄入和氨基酸补充可以有效提高老年人群的肌肉含量。 HF 发生时，由于体循环淤血(胃肠道充血)，病人容易出现食欲下降和食物摄入减少，蛋白质摄入及氨基酸的补充是预防和治疗肌少症的有效治疗方法。 已有的临床研究已经证实，给予HF 恶病质病人补充营养(主要是蛋白质及氨基酸)，对其肌肉含量、实验室参数和生活质量方面具有显著的临床效益。 Harada 等［25］的研究发现，口服补充必需氨基酸可以改善HF 病人的活动耐量。Wandrag 等［26］的研究发现，在饮食中加入必需氨基酸会改善肌肉质量。

3.2 康复锻炼 阻力训练联合氨基酸摄入可以有效改善CHF 病人的临床症状［27］。 康复锻炼可以降低HF 病人体内炎症因子的水平，尤其是TNF-α，还可以降低HF 病人体内高肌肉生长抑制素水平［28］。Antunes-Correa 等［29］的研究也发现，有氧锻炼可以提高HF 病人骨骼肌中microRNA-1 的表达，促进骨骼肌再生。 上述研究充分提示，康复锻炼可以有效地治疗HF 病人合并肌少症。

3.3 药物 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是长期用于HF 病人的一线治疗药物。 目前的研究发现，ACEI 可以通过多种机制改善骨骼肌的功能，包括改善线粒体功能、提高IGF-1 水平、增强胰岛素敏感性、促进骨骼肌葡萄糖摄取、增加Ⅰ型肌纤维合成、增加骨骼肌肌肉血流量、减少炎症因子产生、提高交感神经功能等。 Saitoh 等［30］的研究发现，ACEI 可以改善HF 合并肌少症的肌肉含量和体能状态。 Barazzoni 等［31］的研究已经证实，在HF 小鼠模型中，乙酰化GH 释放多肽可以有效提高肌肉含量。 此外，选择性雄激素受体调节剂、IGF-1、肌肉生长抑制素相关通路阻断剂有可能成为日后治疗药物的研究热点［24，27］。

4 结语

肌少症是常见的老年综合征之一，HF 合并肌少症对病人预后产生了重要的影响。 目前，HF 合并肌少症的发病机制尚不十分清楚，仍需进一步研究。 临床实践中对HF 合并肌少症还未予以足够重视，大规模的HF 与肌少症的流行病学研究需要开展；同时HF合并肌少症的治疗仍存在不足，缺少高质量的临床随机对照试验证据，仍需要大样本多人群的临床试验进一步探究。 总之，HF 与肌少症的研究急需开展，以期为未来HF 的诊治提供新方向。