血清人附睾蛋白4预测多囊卵巢综合征患者子宫内膜增生价值

徐 静 齐瑞玲 高亚南

河南省漯河市中心医院 (462000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是多种内分泌紊乱为特征的复杂疾病，是影响女性生殖能力的常见内分泌疾病[1]。PCOS患者罹患子宫内膜癌风险高于正常年轻女性2倍[2]，是目前研究子宫内膜癌病因的热点之一。人附睾蛋白4(HE4)是一种分泌型糖蛋白，在人附睾中被鉴定。有研究发现，HE4在卵巢癌[3]、肺癌[4]和子宫内膜癌[5]中均发生异常表达。此外，在某些慢性炎症条件下HE4也可升高，PCOS患者由于内分泌失调可引发子宫内膜增生，然而子宫内膜增生与HE4相关性尚未见明确报道。本研究分析血清HE4与PCOS患者子宫内膜病变的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月—2018年12月因不孕症或子宫不规则出血在本院行诊刮术的PCOS患者198例(PCOS组)，年龄(29.7±4.2)岁(21～39岁)。PCOS诊断标准参照文献[6]，排除甲状腺、肾上腺、库欣综合征等疾病。排除标准：①合并其他内分泌疾病；②近3个月内有使用激素类药物史。纳入同一时期因输卵管或男性因素导致的不孕而行诊刮术患者203例为对照组，年龄(30.0±3.8)岁(21～39岁)。本研究通过本院伦理委员会审批，所有研究对象均签署知情同意书。根据英国皇家妇产科学院和妇科内镜学会2016年联合发布的《子宫内膜增生管理指南》，将子宫内膜腺体的不规则增殖定义为子宫内膜增生(分为单纯性增生、复杂性增生及非典型性增生)。根据病理检查结果分为子宫内膜增生组和非增生组。

1.2 检测方法

1.2.1血清HE4于月经周期第2～4天取空腹静脉血离心 -80°C备用。采用上海罗氏Cobas 800 e602试剂盒，使用电化学发光免疫分析法检测。

1.2.2其他指标以稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)评价患者胰岛素抵抗，HOMA-IR= FBS × FINS/22.5。高雄激素的诊断参照本院检验标准：T>77ng/dl和(或) AND>3.5ng/dl。根据中国肥胖问题工作组的建议，体质指数(BMI)≥28kg/m2定义为肥胖。采用贝克曼库尔特AU5800 全自动化生化分析仪测定所有受试者空腹血糖(FBG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇(TC)等生化指标，检测试剂由北京九强生物技术有限公司提供。采用梅里埃VIDAS全自动免疫分析仪及配套试剂盒测定性激素指标。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

PCOS组合并胰岛素抵抗、高雄激素血症比例高于对照组(P<0.05) 。见表1。

2.2 子宫内膜病理学类型

两组子宫内膜病理学诊断结果，见表2。

表1 两组对象一般情况比较

表2 两组子宫内膜增生及病理学类型[例( %) ]

2.3 PCOS组子宫内膜增生与一般临床特征关系

PCOS组中，增生组与非增生组患者年龄、初潮年龄、BMI、HDL、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、孕酮(P)、睾酮(T)水平没有差异(P均>0.05)，BMI、FBG、TC、LDL、E2、HE4高于非增生组(P均<0.05)。见表3。

2.4 多因素logistic回归分析

以增生状态为因变量，将表3中有统计学意义差异的变量纳入多因素logistic回归模型，结果发现BMI、FBG、LDL、E2和HE4均是PCOS患者发生子宫内膜增生的危险因素。见表4。

表3 PCOS患者子宫内膜增生状态与临床特征

表4 PCOS患者子宫内膜增生多因素logistic回归分析

2.5 ROC曲线分析

HE4预测PCOS患者发生子宫内膜增生病变的最佳临界点为102.93 pmol/L。此时，HE4预测PCOS患者发生子宫内膜增生病变的灵敏度为77.3%，特异度为97.3%；曲线下面积(AUC)为0.830。见图1。

图1 HE4诊断PCOS患者发生子宫内膜增生病变的ROC曲线

3 讨论

子宫内膜增生是妇产科最常见的临床病变，以子宫内膜腺体与基质的比例增加、腺体的结构和形状发生变化或细胞内出现非典型结构为特征，其发生与多种临床疾病状态密切相关，如糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征、缺乏孕酮拮抗、长期单用雌激素刺激等。虽然子宫内膜增生多是良性的，然而也有相当一部分可经增生发展为子宫内膜癌。研究表明，子宫内膜单纯型增生、复合型增生的患者中子宫内膜癌的发生率为1%～3%，而非典型增生患者的癌变率为8%～29%[7]。

本研究分析PCOS患者子宫内膜增生与非增生的临床资料，发现增生患者BMI、FBG、TC、LDL、E2、HE4均高于非增生患者。肥胖常伴随一系列内分泌代谢紊乱，包括血糖代谢异常及血脂代谢异常。肥胖及代谢综合征可引起胰岛素抵抗，可能在PCOS患者子宫内膜增生中发挥一定作用。既往研究发现，胰岛素抵抗会导致子宫内皮胰岛素受体高表达，同时机体产生的高浓度胰岛素会使得胰岛素样因子-1活性增加，激活子宫内膜胰岛素受体，从而刺激子宫内膜肿瘤样生长[8]。E2在子宫内膜增生中发挥重要作用，长期较高水平的雌激素刺激可能是子宫内膜发生增生性病变的原因之一。此外，PCOS患者多存在激素代谢紊乱，合并较高比例雄激素血症，而雄激素可促进子宫内膜细胞芳香化酶mRNA合成，导致E2生成增多，从而发挥促进子宫内膜细胞增殖作用[9]。孕激素、睾酮、卵泡刺激素以及促黄体生成素均可能与子宫内膜异常增殖无关。

研究发现，HE4在浆液性和子宫内膜样型卵巢癌中过度表达[10]。HE4确切功能尚不清楚，但以往研究表明HE4过度表达促进细胞粘附和迁移，而抑制HE4可显著抑制肿瘤生长[11]。HE4作为子宫内膜癌的血清标记物引起人们关注[12]，有可能是子宫内膜癌发生和预后的潜在的标志物[13]。子宫内膜免疫组织化学检测显示，HE4在子宫内膜癌患者中表达率高于正常对照组[14]。然而，PCOS患者中HE4表达与子宫内膜增生病变关系的研究却十分有限。Trbo等[15]研究发现HE4是中、低危子宫内膜增生症治疗反应和孕激素抵抗的生物标志物。本研究发现，HE4水平增高是PCOS患者发生子宫内膜增生的危险因素，与以往研究一致。预测PCOS患者发生子宫内膜增生病变的最佳临界点为102.93 pmol/L。此时，HE4预测子宫内膜增生病变的灵敏度为77.3%，特异度为97.3%。说明HE4在子宫内膜增生性病变发生过程中有所升高，可作为子宫内膜发生增生性病变的预测指标。

综上所述，HE4与PCOS患者子宫内膜增生病变相关，可作为预测PCOS患者子宫内膜增生病变的生物标志物。对PCOS患者定期检测HE4可有助于了解其发生子宫内膜增生风险，及早预防，以降低子宫内膜癌发生风险。