生存期超20年异时性四种原发癌1例及文献复习

韩巧君 连士杰 黄火高

自 1932年 Warren和 Gates详细报道了1259例多原发恶性肿瘤(multiple primary neoplasms,MPN)[1]后,关于 MPN的研究逐渐开展起来。在MPN病人中，通常观察到双癌，三重癌的发生率为0.5%，四重或五重癌的发生率<0.1%[2]。绝大部分MPN发生在老年人群，而衰老可能改变治疗方案。虽然MPN的文献报道日益增多，很少文献阐述如何管理此类病例问题。本文报道我科1例先后患有非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、肺瘢痕癌、膀胱癌4种原发恶性肿瘤病人的诊断和治疗，重点探究对高龄MPN病人的多学科管理方法。

1 临床资料

病人91岁，男性，江苏人。父亲有胃癌史，妻子有宫颈癌病史，育3子均无恶性肿瘤史。慢性阻塞性肺气肿病史15年。高血压病史16年，目前未服用降压药物。另对磺胺药物过敏。吸烟1000年支，戒烟16年。非霍奇金淋巴瘤：1996年因发热、淋巴结肿大住我院，颈部淋巴结活检病理诊断为非霍奇金淋巴瘤(免疫母细胞性淋巴结病样T细胞型恶性淋巴瘤)。并在301医院规律行化疗治疗2年，肿大淋巴结渐消退，但出现双下肢麻木，考虑：“末梢神经炎”。近23年病情稳定，未再出现淋巴结肿大，无特殊异常。目前病情稳定，无任何药物治疗。

前列腺癌：2010年10月因前列腺特异性抗原(PSA)升高在我院行前列腺穿刺活检确诊前列腺癌，2011年4月在我院行放疗治疗6周，过程顺利。目前未发现复发迹象，无骨痛等，PSA正常。

肺疤痕癌：2013年9月查胸部CT：右肺上叶出现条索状影，较当年1月5日明显增大。肿瘤标记物：癌胚抗原为2.2μg/L,甲胎蛋白为1.79μg/L，总PSA为0.03μg/L,游离PSA/总PSA 为33.33%,糖链抗原199为6.9 U/mL，鳞状细胞癌抗原(SCC)为10.6 ng/mL，神经烯醇化酶(NSE)为 11.2 ng/mL，血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)为1.89 ng/mL，癌抗原72-4 为2.4 U/mL。2014年1月查PET-CT提示：右肺尖条片影，内类结节样葡萄糖代谢增高，较2010年6月PET-CT示病变增大，代谢增高，考虑瘢痕恶变可能性大，建议活检。病人及家属拒绝行穿刺确诊。请我院肿瘤联合会诊中心读片会诊，随访观察，定期复查肺CT。并且病人家属携带病人的病情资料和胸片到北京协和医院相关科室会诊，考虑病人年龄较大，基础疾病较多，心肺功能较差，建议保守观察处理。后续每半年复查肺CT均无变化，我院建议继续密切观察。

膀胱癌：2014年9月起，病人反复查尿常规见RBC增多，我院及外院多次尿中细胞学检查到上皮来源癌细胞，但查影像学检查包括磁共振泌尿系成像、多层螺旋CT泌尿系成像及膀胱镜未能明确肿瘤位置。2017年2月，我院行膀胱镜检查活检病理确诊膀胱高级别乳头状尿路上皮癌，固有膜可见浸润。经院内外多学科专家多次会诊，评估病人无法耐受外科手术、全身化疗及膀胱放疗，若出血严重可考虑介入栓塞治疗。2017年3月行数字减影血管造影(DSA)下膀胱肿瘤供血动脉化疗栓塞术，术中共注入化疗药物：吉西他滨0.3 g。术后肉眼血尿消失。但同年4月下旬再次出现肉眼血尿，2017年5月行DSA下膀胱肿瘤供血动脉化疗栓塞术，术中共注入化疗药物：吉西他滨0.4 g。其后至今反复肉眼血尿数次，予抗生素、止血对症保守治疗后好转，仅镜下血尿，随访期间定期复查膀胱CT。

2 讨论

随着人口老龄化的趋势以及肿瘤诊疗技术的提高，恶性肿瘤病人生存期延长，MPN日趋增多。本病例中，免疫组织化学检测可确保4个肿瘤是不同来源的而不是转移性的(其中肺疤痕癌未取活检)。文献报道肿瘤病人中MPN 发病率为1.2%～8.4%[3-5]。王成峰等[3]较早报道的国内大样本量调查，40年10万例恶性肿瘤中，MPN占2.0%，呈逐年增多趋势，第一肿瘤高发年龄为50～59岁，第一、 二原发癌间隔平均为7.3年，双原发、三原发、四原发和五原发恶性肿瘤的发生频度分别占总MPN的 95.2%、 4.3%、 0.4%和 0.05%。国内最新大样本量的调查显示，10年15万恶性肿瘤中，MPN占1.09% (167/15 321), 男女比例为2.34∶1[6]。台湾台中市大都会医院肿瘤注册中心总的MPN发生率为8.38%[5]，诊断第一原发癌年龄中位数为63岁，第一和第二癌症诊断间隔时间中位数为5个月，男女比例为2∶1。本病例为老年男性，第一肿瘤发病年龄为68岁，第一和第二癌症间隔时间为14年。

文献报道 MPN的好发部位为同一器官、成对器官和同一系统的器官。发病最常见的系统为呼吸、消化及泌尿生殖系统，最常见的器官前五位分别为肺、胃、前列腺、造血及淋巴系统、膀胱[7]。最常见的肿瘤组合为消化-消化肿瘤，消化-肺肿瘤，以及头颈-消化肿瘤[6]。MPN首发癌的高发器官为食管、胃、肠道(共占比为 54.5%)，第二癌高发的器官为肠道、肺、胃、食管(共占比为 67.6%)，无论是首发癌还是二发癌，消化道肿瘤均高发[8]。

1932年，Warren等[1]制定了MPN的诊断标准并沿用至今：(1)每一种肿瘤须经组织细胞学证实为恶性肿瘤；(2) 每一种肿瘤有其独特的病理形态；(3) 必须排除互为转移的可能性；(4) 肿瘤发生在不同部位，两者不相互连续。根据肿瘤诊断的间隔时间将MPN划分为同时性和异时性2种，同时性MPN(synchronous multiple primary neoplasms,SMPN)定义为两肿瘤诊断间隔 ≤ 6个月,否则为异时性 MPN(metachronous multiple primary neoplasms,MMPN)。根据数目的多少分为双原发癌、三原发癌等；在MPN中以双原发癌多见，国内报道消化系统六原发癌1例[9]，肿瘤病史近33年，每发癌症均行以根治手术为主的综合治疗，生存期较长。国外亦有八原发癌[2]、九原发癌[10]报道。

MPN的治疗与单原发癌一样，以手术根治为主，术后酌情行放疗、化疗及中医药等综合治疗。MPN与转移癌、复发癌的治疗方法有原则性区别，MPN按首发癌根据病期、部位来选择根治性手术联合放化疗及中医药治疗，而转移癌和复发癌多只是采取以放化疗为主的姑息性治疗手段，仅少数可切除转移灶。MPN要尽量早发现、早诊断、早治疗，不至于失去根治机会。不同部位肿瘤的治疗方案完全不同。本病例四重癌均发现较早，第二、三、四肿瘤因高龄、基础疾病多、心肺功能不佳，均未行手术治疗，而行化疗、放疗、介入治疗、中医等综合治疗，取得了较好效果，病人得以生存超过20年。

MPN的预后与复发和转移性肿瘤截然不同，其与每种癌的病变部位、病理类型、病情分期、病人的卡氏评分、基础疾病、免疫功能相关。两次发病的间隔时间对预后的影响也较大。MMPN预后好于SMPN，每次发病间隔时间越短，预后越差。若诊断及时、治疗得当，疗效与第一原发癌相当，甚至更好。而转移癌预示病情进展及晚期，预后常较差。

数据分析表明，在90岁以后癌症的发病率和作为死亡原因呈现三倍的下降，并在100岁以上只有0～4%[11]。此外，转移部位的数量明显减少，偶发性恶性肿瘤或多种原发癌的发生频率更高，这表明百岁老人中的癌症表现出更为温和的行为。癌症作为百岁老人中的死亡原因相对罕见，其癌症特点是生长缓慢，威胁生命能力中等。

3 结论

综上所述，MPN的诊断具有临床意义，因为他排除了转移，并因此改变了治疗方案。到目前为止，MPN在没有任何特殊指南的情况下仍采取具体情况具体分析治疗。然而，由于老年、病例数量有限、肿瘤性质和部位不同，以及对此类病例的确切病理生理学了解不足，需要治疗和随访方面提供更多数据以发现可能的不足。幸运的是，对最常见的MPN的及时诊断和多学科方法仍使得预后非常可观。另外,目前国内缺乏大型的联合的肿瘤录入机制，对MPN的流行病学统计可能会有地区性偏倚。建立类似欧洲的肿瘤登记网络以及美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(surveillance, epidemiology,end,results,SEER)对未来深入研究MPN意义重大。